近日，中山大学梁思佳，区景松及周家国共同通讯在EuropeanHeartJournal（IF=29.98）在线发表题为“MacrophageNFATc3preventsfoamcellformationandatherosclerosis:evidenceandmechanisms”的研究论文，该研究发现NFATc3表达在人和小鼠动脉粥样硬化病变内的巨噬细胞中降低。此外，动脉粥样硬化患者外周血单核细胞中的NFATc3水平与斑块不稳定性呈负相关。
动脉粥样硬化是一种慢性进行性炎症性疾病，涉及脂质代谢因子与血管细胞成分的协同相互作用。巨噬细胞衍生泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化的标志。在动脉粥样硬化形成过程中，单核细胞分化为巨噬细胞在内皮下空间并通过清道夫受体如SR-A和CD36内化氧化低密度脂蛋白(oxLDL)。oxLDL摄取增加和/或胆固醇流出减少导致巨噬细胞脂质失调并促进泡沫细胞形成，引发一系列炎症反应，最终导致斑块形成和动脉粥样硬化病变。富含胆固醇的泡沫细胞在动脉粥样硬化形成中的重要性以及它们在斑块内的富集使巨噬细胞成为动脉粥样硬化的有希望的治疗靶点。
活化T细胞(NFAT)家族蛋白的核因子首先被鉴定为由T细胞中的Ca2+/钙调神经磷酸酶信号激活的转录因子。NFAT由四个充分表征的成员(NFATc1–c4)组成。因为NFATs发挥作为调节T细胞细胞因子表达的关键作用，阻断钙调神经磷酸酶/NFAT信号传导的药物，包括环孢菌素A和FK，已被广泛用作器官移植患者的免疫抑制剂。同时，它也越来越多认识到NFAT在免疫系统之外也发挥着各种作用。
几项研究表明，NFAT作为与心血管疾病（如动脉粥样硬化）有关的基因的重要调节因子发挥作用。然而，个体NFAT同种型对心血管疾病表现出不同的影响。更好地了解NFAT信号在心血管系统中的作用可能有助于开发新的心血管疾病治疗策略。
值得注意的是，对接受环孢素A或FK治疗的移植患者的临床监测表明，心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化是这些患者中最常见的死亡原因，甚至超过了感染。潜在的机制是这些不良反应被认为与代谢、炎症和凝血障碍有关。钙调神经磷酸酶/NFAT的阻断是否直接参与这些不良反应仍然是个谜。
文章模式图（图源自EuropeanHeartJournal）
最近，高脂血症诱导的Ca2+通过Orai1存储的Ca2+通道流入巨噬细胞有助于泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化。细胞内Ca2+浓度([Ca2+]i)的增加通过激活钙调神经磷酸酶/ASK1信号传导而不是钙调神经磷酸酶/NFATc3信号传导来促进动脉粥样硬化。此外，巨噬细胞中NFATc3的过度表达已被证明可抑制泡沫细胞的形成。这些数据共同表明，巨噬细胞中NFATc3的激活可以防止动脉粥样硬化。然而，巨噬细胞NFATc3信号在动脉粥样硬化形成过程中的确切功能尚未阐明。
本研究旨在探讨巨噬细胞NFATc3在动脉粥样硬化中的功能意义。结果表明，NFATc3在动脉粥样硬化患者的外周血单核细胞(PBMC)和斑块中的表达降低。巨噬细胞特异性敲除NFATc3可增强动脉粥样硬化病变的形成，而巨噬细胞NFATc3通过miR-轴下调清道夫受体SR-A和CD36来防止动脉粥样硬化。
总之，该研究发现巨噬细胞NFATc3上调miR-以降低SR-A和CD36水平，从而防止泡沫细胞形成和动脉粥样硬化，表明NFATc3/miR-轴可能是抗动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。
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