#肝癌#是全世界发病率第六位和死亡率第四位的恶性肿瘤，我国是全球肝癌负担最重的国家。由于肝癌发病机制的复杂性和多样性，肝癌发生的具体机制还远未阐明，临床治疗整体上缺乏有效的治疗手段。目前仅有一小部分肝癌患者针对免疫疗法获得长期疗效，而绝大部分肝癌患者对该疗法不响应，其主要原因之一是肿瘤免疫微环境异质性。因此，阐明肝癌微环境中免疫细胞异质性以及对肝癌的复杂动态调控机制，将有助于认识肝癌发病机制以及开发肝癌新型精准防治策略。
中性粒细胞作为血循环中最丰富的髓系免疫细胞，占人体血循环中所有白细胞的50%-70%，被认为是保护机体免受微生物感染、消除病原体的主要免疫细胞，是机体免于感染的首道防线。大量文献报道高可塑性中性粒细胞具有抗肿瘤和促肿瘤的双重作用。近期，基于测序等多项研究也发现中性粒细胞在肝癌发生发展过程中发挥关键作用。然而，中性粒细胞如何影响并调节肝癌免疫微环境目前仍不清楚。美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)酒精滥用与中毒研究所(NationalInstituteonAlcoholAbuseandAlcoholism,NIAAA)高斌教授实验室的前期大量工作发现，中性粒细胞高度特异性miR-通过控制其过度活化以及作为细胞通讯信使介导不同细胞之间的信息交流进而影响急性肝损伤、酒精性及非酒精性脂肪性肝病等肝病的进展。这些研究都提示：miR-是控制中性粒细胞介导炎症免疫反应的关键调控因子。
近日，高斌/何勇等在Gut上在线发表了题为MicroRNA-attenuateshepatocarcinogenesisbyblockinghypoxia-drivenangiogenesisandimmunosuppression的研究论文，阐释了中性粒细胞特异性miR-通过改善肿瘤缺氧驱动的PD-1/PD-L1介导的免疫抑制和血管生成，从而抑制肝癌进展的新机制。
MiR-是中性粒细胞高度特异性miRNA，低表达于肝细胞等实质细胞。该研究利用miR-全身敲除小鼠，构建DEN+CCl4诱导的炎症相关的肝癌模型，发现miR-缺失显著促进肝癌进展。进一步研究发现，miR-缺乏引起肝癌周边组织内巨噬细胞PD-L1以及T细胞PD-1表达水平上调，而这种上调表达并不是由于miR-直接作用所引发，而是由于miR-缺乏，激活了肝癌细胞缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）触发了更严重的肿瘤缺氧微环境所调节。作者进一步建立慢性炎症相关的小鼠肝脏原位移植瘤模型，结合体外构建原代巨噬细胞/T淋巴细胞与小鼠肝癌细胞共培养体系，并结合生物信息学深入机制研究发现，miR-可直接靶向肝癌细胞HIF-1α，引起HIF-1α蛋白水平下调，抑制其下游肝癌腺苷代谢酶CD39/CD73分子的表达，减少肿瘤微环境内腺苷产生，进而缓解了巨噬细胞PD-L1，T淋巴细胞PD-1的活化。此外，作者利用慢性炎症相关的小鼠肝脏原位肝癌模型证实，阻断肝癌细胞CD39/CD73-腺苷通路可有效改善肿瘤免疫抑制，并减缓肝癌进展。更有意思的是，该研究团队发现，细胞外囊泡（Extracellularvesicles,EVs）可介导miR-在细胞间传递，并被肝癌细胞摄取。在DEN+CCl4诱导的小鼠肝癌模型以及慢性炎症相关的小鼠肝脏原位移植瘤模型中，该团队通过尾静脉将腺病毒外源性miR-注射到小鼠体内，诱导肝细胞/肝癌细胞miR-过表达，发现可显著改善缺氧驱动的免疫抑制和血管生成，最终抑制肝癌进展。
总而言之，此项工作揭示了中性粒细胞在肝癌免疫微环境中的新功能，靶向肝细胞miR-联合免疫检查点抑制剂有望为肝癌免疫治疗提供新策略。
NIAAA/NIH博士后付耀杰为该论文的第一作者，高斌教授和何勇博士为共同通讯作者。目前，何勇博士任职于中国科学院上海药物研究所，任研究员和课题组长。
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