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肝纤维化是一种以不同病因为特征的慢性疾病；肝细胞和肝星状细胞(HSC)之间失调的相互作用导致了这种疾病。β-arrestin1(ARRB1)在肝纤维化中起重要作用；然而，ARRB1对肝纤维化中肝细胞和HSC之间串扰的影响尚不清楚。
年7月18日，中山大学吴斌团队在Hepatology（IF=17）在线发表题为“Hepatocyte-derivedMASP1-enrichedsmallextracellularvesiclesactivatehepaticstellatecellstopromoteliverfibrosis”的研究论文，该研究发现ARRB1在肝细胞中上调并与肝纤维化中的自噬阻断有关。ARRB1通过抑制多泡体溶酶体降解和激活Rab27A来增加肝细胞衍生的小EVs的释放，从而激活HSCs。蛋白质组学分析表明，甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶1(MASP1)在肝细胞衍生的小EV中富集，并通过p38MAPK/ATF2信号传导激活HSC。ARRB1上调肝细胞中MASP1的表达。MASP1促进小鼠肝纤维化。临床上，肝纤维化患者的血清和肝组织中MASP1表达升高。
总之，该研究发现ARRB1通过调节自噬-溶酶体/多泡体通路和Rab27A上调肝细胞衍生的富含MASP1的小型EV的释放。肝细胞衍生的MASP1通过p38MAPK/ATF2信号激活HSC以促进肝纤维化。因此，MASP1是肝纤维化的一个新的和关键的治疗靶点。
肝纤维化与异常的肝脏微环境有关，其特征是促炎成分飙升和肝星状细胞(HSC)的持续激活。非实质细胞与主要的实质细胞肝细胞形成细胞间串扰网络，该网络中相互作用的失调是肝纤维化的原因。受损的肝细胞通过释放炎症因子和外泌体激活HSC。由于炎症成分和富含纤维化蛋白的细胞外囊泡(EV)上调，这些肝细胞和HSC之间的反馈回路维持了HSC的持续激活。
自噬溶酶体途径是一种保守的细胞降解过程，对体内平衡至关重要。自噬可通过释放脂滴（脂肪吞噬）激活HSC，而自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤可降低HSC活化和肝纤维化。肝细胞中的自噬降解过程受到抑制隔离体1(SQSTM1)和微管相关蛋白1轻链3B(LC3B)之间的相互作用的阻碍，这增强了富含INHBA/激活素A的外泌体的分泌以激活HSC。Beclin1/TGF-β1/TGF-βR依赖性自噬也可以在肝纤维化期间诱导代偿性肝细胞增殖。迄今为止，肝细胞自噬与肝纤维化之间的复杂关系尚未完全阐明。
EV介导的细胞间串扰与肝脏的生理和病理状况有关。肝细胞衍生的EV中的纤维化因子可以激活HSC以调节肝纤维化。富含EV的miRNA还通过靶向TGF-β1/SMAD通路来抑制肝纤维化。多泡体（MVB）/EV路线受到细胞内生物降解系统的严格控制；当被激活时，自噬-溶酶体途径会减少MVB-质膜融合，当受损时，它会增加EV从MVB中的释放。然而，自噬和溶酶体活性影响肝细胞分泌小EV以激活HSC和纤维化的机制尚不清楚。
文章模式图（图源自Hepatology）
β-arrestin1(ARRB1)是细胞内信号网络的支架，可募集LC3B并调节自噬通量以促进肝细胞癌发生。目前，关于ARRB1在肝纤维化中作用的研究主要集中在自噬通路的起始阶段，而很少