肺腺癌中EGFR基因突变更多的治疗措施是酪氨酸激酶抑制剂，也就是一代靶向药物易瑞沙，如果出现TM突变则使用泰瑞沙（奥希替尼，AZD）。但是不可避免地，AZD也会耐药，而且目前来说耐药机制并不是很清楚。
一个很常见的耐药突变是CS突变，据统计约有33-36%的突变频率。还有一种耐药突变是MET基因扩增等。但是对于使用Co的患者来说，出现CS耐药突变的概率仅有3%，这说明第三代靶向药物耐药的机制非常复杂。
目前已经有很多的病友在思考和寻找一个答案：CS和TM顺势构型导致的AZD耐药，究竟该怎么解。之前有研究说EAI或AP与爱必妥联合在体外和体内证明了其疗效，当然还缺乏临床试验数据。
今天给大家编译的一个最新文献则说，MEK抑制剂和AZD联合可以解决获得性耐药，现在我们来看看是怎么回事。
看懂这个文献机制，首先解释下面几点：
1.Bim基因上调表达，AZD诱导EGFR突变的癌细胞凋亡，这个过程需要经过一个Bim基因表达量上调，如果阻断Bim基因的上调，则AZD不能诱导肺癌EGFR突变的癌细胞凋亡了。
2.Mcl-1基因下调表达，AZD诱导EGFR敏感癌细胞凋亡，这个过程需要经历Mcl-1基因的下调，如果阻断这个基因的下调，也影响了AZD的活性。
3.EMK抑制剂，如司美替尼（AZD），曲美替尼（GSK）可以在对AZD耐药的肺癌细胞里将Bim基因上调，将Mcl-1基因下调。也就是让耐药的细胞重新对靶向药物敏感和凋亡。
如上图所示，EGFR基因的驱动肿瘤增殖的信号，会经过RAS、RAF等一系列蛋白的传递，到Bim和Mcl-1上，然后再影响细胞的凋亡。所以上面蛋白之间的上调或下调究竟是怎么回事也无需彻底弄清楚，为何MEK这个靶点影响到AZD的获得性耐药上，只要知道从信号通路上这是有逻辑关系的即可。
如上图所示，单独使用AZD，或者MEK抑制剂（AZD或GSK），都不能抑制癌细胞凋亡，而将这两种药物组合起来，就可以达到比较好的抑制效果，见上图红色方框的部分。
PC-9/3M是一种肿瘤细胞系，这个癌细胞系包含三种基因突变，分别是19外显子的敏感突变，TM这一对一代TKI耐药的突变，还有CS对三代耐药的突变。
如上图所示，如果是AZD和GSK（曲美替尼），或者AZD和另外一种MEK抑制剂PD联合，则肿瘤细胞系的凋亡比例就非常大。而如果是单独使用这两种药物的任何一种，都不能很好地达到促进肿瘤细胞凋亡的效果。
不只是体外试验，在体内试验中，通过老鼠模型，也证明了这两种药物的联合起到较好的对肿瘤的抑制效果。如下图所示。
如上图所示，HCC/AR和PC-9/AR都是对AZD耐药的癌细胞系，其中HCC可以检测到MET扩增和蛋白超活化，但是PC-9/AR细胞没有能检测到CS，这两种癌细胞接种老鼠。
我们可以从上图看到，单独一种药物，老鼠的肿瘤都是很大，而如果把AZD和MEK抑制剂GSK（曲美替尼）联合，则肿瘤病灶就变小了，起到了很好的抑制效果。这里需要注意，没有接种PC-9/3M细胞，这个细胞是带有CS的，因此联合用药体外证明了促进肿瘤细胞凋亡的效果，但是老鼠模型体内试验没有做这个。
这篇文章我就给大家解读到这里，合并之前的两篇文章，目前在体外试验，老鼠模型中解决AZD耐药的用药策略有了三种。
1.EAI与爱必妥联合使用。
2.AP与爱必妥联合使用。
3.AZD和MEK抑制剂（如司美替尼、曲美替尼联合使用）。
所有上面这些都是临床前的一些科学研究，这不表明可以这么用药，有些病友盲试过AZD和索拉菲尼（多吉美）的联合，多吉美这个药物是具有MEK靶点的，疗效方面目前还没有统计。关于AZD和MEK抑制剂的联合，是否真得可以解决三代靶向药物的耐药问题，尤其是棘手的CS，这需要进一步的临床试验数据才能知晓。
当然我们假设对于AZD耐药，如果加上MEK抑制剂有效，可能也不是一劳永逸的，癌细胞总是可以找到耐药策略。因此如何在靶向药物敏感、耐药基因突变刚刚产生的时候，间隔或穿插其他治疗措施，避免耐药基因突变的过早产生和累积，最大化靶向药物的有效时间，可能才是最理想的。
参考文献
PuyuShi,etal.,Over