目前，针对人免疫缺陷病毒（HIV）感染者的治疗主要依靠抗反转录病毒疗法（ART），虽然ART能有效抑制病毒复制，使感染者体内的病毒控制在无法检测的水平，显著延长了他们的寿命，但无法完全消除HIV，感染者的体内仍然存在病毒储存库[1]。
另外，HIV具有高变异率的特点，常常能够逃避免疫系统的追杀，这也是无法根除HIV的主要障碍。然而，潜伏的HIV可能与慢性炎症有关，会诱发诸如心血管疾病，糖尿病和恶性肿瘤疾病等[2]。到目前为止，HIV感染没有治愈的特效药，患者需终身服用药物来抑制病毒复制。因此，找到彻底消除HIV的药物，是全世界研究者们都在努力的事。
近日，来自华盛顿大学医学院ShanLiang领衔的研究团队在《科学》杂志上发表重要研究成果。他们发现，原来人的细胞中有一个HIV-1感染的“警报器”——CARD8，它作为炎性小体感受器，可识别具有活性的HIV-1蛋白酶，启动由其介导的程序性细胞死亡，以此来清除感染HIV-1的细胞。
HIV-1蛋白酶是病毒复制过程中关键酶之一，它的活化能使HIV-1变成具有感染性的成熟病毒，通过抑制它，可阻止病毒复制。因此，HIV-1蛋白酶是治疗HIV-1感染的靶点之一。而此次研究不同于以往“阻止复制”的治疗策略，而是通过提前活化细胞内的HIV-1蛋白酶，从而启动细胞程序性死亡，直接杀死感染细胞。
那研究团队是如何发现CARD8这一“报警器”呢？我们知道，在大多数情况下，机体通过细胞内受体识别不同危险的刺激信号，从而引起抗感染的级联反应。其中，NLRP1是能形成炎症小体的受体，其含有未知功能的FIIND结构域和CARD结构域，因涉及的信号通路与许多疾病都息息相关，是被众多科学家研究的对象[3]。
研究发现，小鼠中NLRP1bN端，能被炭疽芽孢杆菌致死因子蛋白切割，之后引起炎症小体组装和激活Caspase-1（CASP1）下游信号，使细胞发生程序性死亡[4-5]。而人的CARD8与鼠的NLRP1结构相似，且CARD8具有在淋巴组织中高表达的特点，与CD4+T细胞和巨噬细胞的炎性体活化有关[6-7]。
这表明在淋巴组织中，CARD8作为炎性小体感受器可有效发挥作用，而CD4T细胞是HIV-1感染的关键细胞。研究人员据此猜测，CARD8炎性小体可能是一个HIV-1感染的“警报器”，可触发感染细胞的死亡。
为了验证这一猜测，他们开展了一系列实验。首先，他们构建了用HIV-1感染表达CARD8的人肾上皮细胞（HEKT），发现CARD8的N端被HIV-1蛋白酶切割了两次，而在感染突变的HIV-1细胞中（HIV-1蛋白酶无活性），CARD8的N端则无法被切割。研究者认为，CARD8是无法检测没有活性的HIV-1蛋白酶的。
通常情况下，被感染细胞中的HIV-1为了更好地潜伏，都会使蛋白酶不具活性，只有离开受感染的细胞后，HIV-1蛋白酶才会活化，这也就意味着HIV-1蛋白酶不仅逃过了细胞内CARD8的监测，还开始繁衍自己的后代了。那如果能在感染细胞内活化蛋白酶，就能拆穿HIV-1的诡计，靶向消灭它。
幸运的是，在年有报道称，临床上治疗感染HIV的非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）药物，如利匹韦林(RPV)和依非韦伦(EFV)，可增强细胞内Gag-Pol多蛋白二聚作用，引起潜伏的HIV-1蛋白酶活化[8]。
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