干细胞作为一类具备自我更新能力和无限增殖潜能的细胞，在一定条件下可以分化成多种功能细胞，具有重要的临床应用价值。近年来，干细胞在再生医学领域应用广泛，成果颇丰。最近干细胞与再生医学研究进展有哪些呢？一起来看看~
1.间充质干细胞产生炎症微环境并促进肝癌发生
慢性炎症被认为是原发性肝癌的主要特征，越来越多证据表明间充质干细胞（MSCs）是受伤的局部组织和肝脏中肿瘤微环境（TME）的所在地。然而，炎症环境中内源性MSCs的特征及其在肝癌发生中的作用仍然模糊不清。
《Hepatology》上最新的一篇研究文章使用单细胞RNA测序，鉴定出一种独特的炎症相关MSCs亚群，即AIF1+CSF1R+MSCs，它在肝癌发生之前就存在于肿瘤微环境中。此外，该研究发现很可能是通过TNFR1/SIRT1途径，由TNF-α刺激诱导出这类MSC亚群。在大鼠原发性肝癌模型中，研究人员发现高SIRT1表达的MSCs（Ad-Sirt1-MSCs）通过分泌CCL5促进巨噬细胞聚集，并协同促进肝癌的发生。有趣的是，Ad-Sirt1-MSCs中巨噬细胞的消耗或CCL5的敲低，都减弱了Ad-Sirt1-MSCs对肝脏炎症和肝癌发生的促进作用。最后，该研究证明了SIRT1通过激活MSC中的AKT/HIF1α信号轴上调CCL5的表达。这项研究表明，被动员到受伤部位的MSCs可以被巨噬细胞调教，并反过来参与产生慢性炎症微环境，促进肝癌发生。
2.小鼠胚胎干细胞体外培育出合成胚胎
体外培养的干细胞具有独特发育能力，在显微注射到哺乳动物胚胎后可有助于胚胎或胚胎外组织的形成。然而，这些体外培养的干细胞是否可以独立地产生胚胎样结构仍未可知。
《Cell》报道了魏茨曼科学研究所的一个研究团队通过自主搭建的“人造子宫”平台，在体外利用胚胎干细胞（ESCs）培育出合成全胚胎模型（sEmbryos），具有胚胎和胚外隔室结构。这个过场是通过共聚合非转导ESCs来实现的，让原始ESCs瞬时表达Cdx2或Gata4，以促进它们分别向滋养外胚层和原始内胚层谱系分化。sEmbryos能够很好地完成原肠胚的形成，并在复杂的胚胎外区室内发育器官祖细胞，类似于E8.5期的小鼠胚胎。这项研究强调了原始多能细胞的可塑性潜力，这些细胞具备自组织和功能重建能力，并能模拟原肠胚期后的整个哺乳动物胚胎。
3.阿奇霉素破坏造血干细胞异体移植后的免疫代谢网络促进肿瘤复发
在一项随机3期对照临床试验中，同种异体造血干细胞（HSCs）移植治疗的阿奇霉素（azithromycin）给药，会增加血液系统恶性肿瘤的复发率，复发是移植治疗后的第一死亡原因。
《Blood》上最新的一项研究为更好地了解复发的潜在机制，对患者样本进行多组学分析，破译出与阿奇霉素摄入和移植后复发恶性肿瘤相关的免疫变化。研究人员发现，阿奇霉素通过抑制免疫细胞中的能量代谢来破坏T细胞功能，从而抑制抗肿瘤免疫反应。在体外，阿奇霉素暴露会通过糖酵解抑制、线粒体基因下调和免疫调节基因上调（特别是SOCS1），来抑制T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性，并损害T细胞代谢。这些结果强调，阿奇霉素可能直接影响利于复发的免疫细胞，为此，研究人员认为需对恶性肿瘤高风险患者长期使用阿奇霉素治疗提高警惕。
4.诱导多能干细胞提供输血医学诊断工具
红细胞（RBC）输注是最常见的治疗方式之一，仅在美国每年就有超过万单位的输血。然而，对供体红细胞上的外来Rh蛋白（RhD和RhCE）同种异体免疫仍然是输血有效性和安全性的一大挑战。同种异体抗体会影响镰状细胞病（SCD）患者，这些经常需要输血并在Rh血型系统中表现出高遗传多样性。现在已知数百种RH变体，但由于缺乏不常见Rh抗原表型的合适红细胞试剂，Rh抗体靶标的精确鉴定受阻。
《Blood》报道了一项新研究，使用人诱导多能干细胞（iPSCs）重编程和基因编辑的组合，设计了一种具有独特Rh谱系的可再生细胞来源，从而可以促进复杂Rh抗体的鉴定。这种特殊设计的iPSCs细胞系同时缺少RHD和RHCE，通过靶向AAVS1安全位点，可以重新引入RHD或RHCEcDNA的任何组合，以产生表达特定Rh抗原的红细胞，例如单独RhD（D--），Goa+或DAK+。从这些iPSCs衍生的红细胞（iRBCs）与全球通用的标准实验室测定相兼容，可以确定患者血浆中Rh抗体的精确特异性。Rh工程iRBCs可以提供一种易于获得的新诊断工具，帮助复杂的Rh抗体鉴定，为同种异体免疫患者提供稀有红细胞的替代来源。
5.Au纳米颗粒助力特发性肺纤维化的间充质干细胞疗法
由于缺乏有效药物，特发性肺纤维化（IPF）的治疗一直是临床实践中一个巨大且长期的挑战。最近，基于间充质干细胞（MSCs）的疗法是IPF治疗的一种潜在方式，但如何提高MSCs的治疗效果，并了解其在恶劣肺部微环境中的生长、迁移和分化，是改善基于干细胞的IPF治疗的两个关键。
《Biomaterials》上的一项最新研究，使用硫酸鱼精蛋白稳定的Au纳米颗粒（AuPS），通过一锅法（one-potapproach）制备出非病毒双功能纳米载体，对MSCs进行基因工程的改造，从而可以同时进行IPF治疗并监测MSCs的生物学行为。AuPS表现出优越的细胞摄取能力，提高了MSCs的基因工程效率，从而过表达肝细胞生长因子来增强IPF治疗。此外，AuPS的细胞内积累改善了MSCs的CT成像对比度，实现了对治疗用MSCs长达48天的成像追踪。这项工作首次描述了一种在IPF治疗中增强移植MSCs的治疗效果和长期CT成像跟踪的新策略，为肺病的干细胞治疗提供了广阔前景。
6.造血干细胞递送TGF-β抑制剂以增强骨转移免疫疗法
由于骨骼的免疫微环境和药物的低选择性，骨转移患者通常对免疫治疗反应不佳。在《AdvancedScience》上报道的一篇文章中，表达程序性细胞死亡蛋白1（PD1）的造血干细胞（HSCs）经过基因工程改造后，可用于转化生长因子β（TGF-β）小分子抑制剂SB-（SB
HSCs-PD-1）的骨靶向递送。耐人寻味的是，与抗PD-L1单克隆抗体相比，HSCs-PD-1作为“活药”，不仅对骨髓表现出极大的靶向能力，而且能够在骨髓生态位内重复自身，不断表达PD-1分子。HSCs-PD-1释放出的SB会竞争性地与CD4+T细胞上的TGF-β受体结合，并促进CD4+T细胞分化为辅助T（TH）1和TH2细胞，从而重新编程骨髓的局部免疫抑制环境。此外，HSCs-PD-1可以阻断肿瘤和骨髓细胞上的程序性死亡配体1，从而重振T细胞的抗肿瘤免疫力。这项研究为免疫检查点阻断疗法描绘了一种替代细胞工程策略，以HSCs为平台靶向骨转移，在骨转移的治疗中显示出巨大前景。
7.纳米纤维-水凝胶复合材料改善间充质干细胞的递送和软组织重塑
功能性微凝胶易于通过微创注射进行输送，并能和周围宿主组织无缝融合，是干细胞递送的首选载体。生物刺激性纳米纤维-水凝胶复合材料（NHC）可以模仿天然软组织基质的微结构，细胞浸润、免疫调节和促血管生成特性都得到增强。《Small》上的一项最新研究，通过机械碎片化改善了预成型NHC的注射能力，使其以颗粒状凝胶形式转化为微碎片NHC（mfNHC），这种mfNHC可以作为干细胞载体，递送间充质干细胞（MSCs）用于软组织重塑。与常规NHC相比，mfNHC具备等同的储存量，但注射阻力明显降低。当在大鼠模型中皮下注射时，与单独使用mfNHC相比，mfNHC-MSC构建体能使宿主巨噬细胞浸润水平升高，产生更多的促再生极化，随后改善血管生成和脂肪发生反应。该研究表明，使用mfNHC作为细胞递送和软组织重塑的可注射载体具有很大的潜力。
8.动态及适应性肿瘤干细胞在结直肠癌中的应用
肠道稳态由LGR5+ve隐式基底柱状干细胞（CBCs）维持，但在损伤后，去分化会导致LGR5ve再生干细胞群（RSCs）的出现。肿瘤会劫持再生信号，因此《CellStemCell》的一项研究评估了CBCs和RSCs在小鼠和人类肠道肿瘤中的分布，使用联合分子形态学分析，该研究证明了干细胞标志物在一系列病变中的可变表达。CBC-RSC混合的程度与上皮突变和微环境信号传导破坏有关，并且可以跨疾病分子亚型进行映射。CBC-RSC平衡具有适应性，对急性选择压力具有动态响应，适应性与化学抗性相关。研究人员提出了一种适应性图谱模型，其中单个肿瘤沿CBC-RSC表型轴平衡干细胞群分布。细胞可塑性表现为沿该轴的位置偏移，并受细胞内在、外在和治疗性选择压力的影响。
9.抑制EZH1促进iPSC来源的成熟CART细胞产生，以增强抗肿瘤活性
人类诱导多能干细胞（iPSCs）为细胞疗法提供了无限的潜在资源，但成熟细胞类型的来源仍然是一个挑战。
组蛋白甲基转移酶EZH1是胚胎造血过程中淋巴样电位的负调控因子，《CellStemCell》上的一项研究证明了抑制EZH1可以促进iPSC来源的T细胞在体外分化和成熟。研究人员将无基质的T细胞分化系统与敲低EZH1介导的表观遗传重编程相结合，产生了iPSC来源的T细胞（EZ-T细胞），这种细胞显示出高度多样化的T细胞受体（TCR）库和成熟的分子特征，类似于外周血中的TCRαβT细胞。当EZ-T细胞被激活后，会产生效应和记忆T细胞亚群。当用嵌合抗原受体（CARs）转导EZ-T细胞时，它在体外和异种移植模型中都表现出有效的抗肿瘤活性。抑制EZH1的表观遗传重塑可以从iPSCs中有效地生产发育成熟的T细胞，用于过继细胞治疗。
10.JMJD3建立肌肉干细胞和浸润免疫细胞之间联系，促进肌肉修复
肌肉损伤后，肌肉干细胞（MuSCs）必须与炎症组织中的免疫细胞协调，从而确保肌肉有效修复。肌肉干细胞位于一个特定的干细胞龛，以确保再生能力。尽管已知先天免疫细胞会因损伤而渗入生态位，但MuSC如何适应这种变化了的环境以启动修复尚不清楚。
《Science》上的一项研究发现，再生生态位的炎性细胞因子信号传导会损害静息MuSC重新进入细胞周期的能力。H3K27去甲基化酶JMJD3可以使MuSCs在Has2位点去除H3K27me3标记来克服抑制性炎症信号传导，从而启动透明质酸的产生，建立一个细胞外基质来整合引导MuSC退出静息的信号。因此，JMJD3驱动的透明质酸合成起着一种再生作用，使MuSC适应炎症并启动肌肉修复。
11.优化干细胞以治疗糖尿病
使用人类胚胎干细胞衍生的β细胞（SC-β细胞）来恢复胰岛素分泌，是一种极具希望的糖尿病治疗方式。《NatureCommunications》上的一项最新研究表明，ZNT8功能丧失（LOF）会加速SC-β细胞的功能成熟，并提高其对糖尿病代谢应激的抵抗力。ZNT8编码锌转运蛋白，将锌输送到胰岛素分泌颗粒中。研究人员使用基因组编辑和人多能干细胞的体外胰腺分化来产生ZNT8LOFSC-β细胞。与野生型细胞相比，ZNT8LOFSC-β细胞表现出功能成熟加速，并提高了对代谢应激的抵抗力。此外，SC-β细胞中ZNT8的LOF通过锌释放抑制胰岛素分泌的机制，增加了葡萄糖刺激的胰岛素分泌。与对照相比，用ZNT8LOFSC-β细胞移植的小鼠显示出更好的血糖控制和葡萄糖耐量，并具备长期稳定性。研究人员表示，未来将进一步测试用ZNT8LOFSC-β细胞在非人类灵长类动物和糖尿病患者中的治疗价值。
