撰文
Qi
#炎症#
在细菌感染后，免疫细胞会认真协调各部门工作，杀菌并促进伤口修复。简单来说，中性粒细胞首先大量到达并试图消灭细菌，单核细胞紧随其后，被认为在控制和根除感染上起作用，最后巨噬细胞上场以修复伤口。与中性粒细胞不同，单核细胞具有转化为特定巨噬细胞的能力，这些细胞可能具有超出感染控制的关键功能。尽管已知中心粒细胞缺陷足以引起严重疾病，但其他细胞的影响尚不清楚。
年8月10日，来自加拿大卡尔加里大学的PaulKubes团队和JustinF.Deniset团队在Nature杂志上发表了一篇题为Amonocyte–leptin–angiogenesispathwaycriticalforrepairpost-infection的文章，他们通过对皮肤感染到伤口消退进行成像发现单核细胞和中性粒细胞在低剂量感染时的募集数量相似，并形成定位模式——其中单核细胞围绕着浸润了中性粒细胞的感染部位。单核细胞对细菌清除没有贡献，而是转化为巨噬细胞，在感染后持续数周内调节皮下脂肪细胞的扩张和脂肪因子激素瘦素的产生。在受感染的单核细胞缺陷小鼠中，皮下组织持续增厚，瘦素水平升高，导致功能失调的血管过度生长，愈合延迟，疤痕增厚。总之，这项工作证明单核细胞在伤口修复过程中通过调节瘦素水平和血管重建来发挥细胞变阻器的作用。
作者首先利用涂有金黄色葡萄球菌的珠子（CFU/颗）感染携带双报告基因Cx3cr1GFP/+CatchupIVM-red小鼠（单核细胞和中性粒细胞被荧光标记），并对感染部位进行实时体内成像。感染24小时后，可以观察到Cx3cr1GFP/+单核细胞包围感染部位，而大多数中性粒细胞浸润感染病灶。但如果用高剂量（CFU/颗）感染时，中性粒细胞募集虽然相似，但单核细胞减少了80%。有趣的是，在感染7天后，单核细胞逐渐演变为巨噬细胞形态，且CCR2表达逐渐下调。为了评估早期招募的单核细胞的命运，作者利用Ccr2-creERT2;zsGreen+/-小鼠（表达Ccr2的细胞在注射他莫昔芬后启动zsGreen表达）。在感染后24小时至感染后14天，CCR2+单核细胞（zsGreen+LY6ChiCD64low/+）逐渐成熟并分化为巨噬细胞（zsGreen+LY6ClowCD64+/hi）。
图1.小鼠感染模型以及单核细胞/中性粒细胞在感染部位的募集状态。
然而，作者发现单核细胞对皮肤中的细菌清除没有贡献，Ccr2野生型或缺陷型的小鼠感染模型中，葡萄球菌均可在第21天完全得到根除。那么单核细胞的作用是什么呢？为了证明这点，作者在感染时用永久性纹身斑点标记了四个象限的皮肤并跟踪从感染到完全愈合的进展。在第14天，CCR2缺陷小鼠的伤口高度血管化，成像结果显示伤口中的脉管系统明显过度生长，包括更大的供血动脉和更密集的毛细血管网络。大多数野生型小鼠在感染后30天完全愈合，但缺陷型小鼠的伤口仍然存在，且仍然高度血管化并伴随类似疤痕的厚胶原囊。如果将CCR2衍生的单核细胞过继转移到缺陷小鼠中，在感染后14天即能挽救异常的脉管系统表型。这些发现表明募集的单核细胞通过调节血管生成和促进解决感染至关重要的伤口修复。
为了了解血管生成失调的机制，作者对两种小鼠的血管生成和生长因子进行评估，并发现缺陷小鼠伤口处的瘦素水平较高。脂肪细胞是瘦素的主要生产者，相较于野生型小鼠脂肪细胞在感染后24小时的短暂扩张和及时消退，CCR2缺陷小鼠具有持续14天的皮下脂肪细胞扩张。如果用瘦素拮抗剂在感染部位局部阻断瘦素则能减少血管重建。与此结论一致，如果直接用瘦素处理野生型小鼠，也能在感染14天后模拟CCR2缺陷小鼠的血管表型。在全身水平上，瘦素受到胃饥饿素（ghrelin）的调节，于是作者用饥饿素处理患处，能达到与瘦素拮抗剂相似的效果。结合这些观察结果，作者假设饥饿素可能是由单核细胞衍生细胞在局部产生以抵消瘦素，从而调节伤口愈合。于是作者在感染14天检测饥饿素的mRNA水平，ZsGreen+单核细胞衍生细胞中ghrelin转录物呈阳性，并且缺乏饥饿素的骨髓重建野生型小鼠在感染14天发生血管生成失调和伤口延迟愈合的表型。
图2.对C57小鼠进行辐照，并将来自野生型或Ghrl-/-小鼠的骨髓过继转移到受辐照的小鼠体内，检测对感染后伤口愈合的影响。
总的来说，这项工作证明募集的单核细胞通过释放饥饿素，营造局部免疫-脂肪因子串扰，对于感染后的皮肤修复至关重要。这一观察结果也可能对癌症和瘦素介导的肿瘤血管生成以及其他疾病研究具有重要参考意义。
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