乙肝病毒（HBV）感染和机体的免疫状态息息相关，了解慢性乙肝的免疫发病机制是开发新型免疫疗法的关键。HBV是一种严格的嗜肝病毒，选择性靶向肝细胞并在肝细胞内选择性复制。HBV的这种严格的嗜肝特性，很可能是保护性免疫增强对宿主免疫反应构成特殊挑战的原因之一。
乙肝临床前模型见解，异源增强免疫疗法，有助协同提高效力
一、HBV现状
慕尼黑工业大学医学院分子免疫学和实验肿瘤学研究所与德国感染研究中心(DZIF)研究人员在Vaccines上，介绍了一项来自针对持续乙肝病毒感染的免疫治疗的临床前模型研究，值得一提的是，该临床前模型旨在改良针对治疗性乙肝疫苗的接种。
研究人员介绍，慢性乙肝影响全球超过2.5亿人，使他们面临发展为肝硬化和肝癌风险。虽然抗病毒免疫反应是消除HBV感染的关键，但表现为抗病毒免疫反应不足的未能消除HBV感染的肝细胞特征与慢性乙肝发展有关。预防性乙肝疫苗接种，已经成功地建立了针对乙肝病毒感染的保护性屏障，并有助于控制乙肝发展。
二、面临的问题
然而，预防性疫苗接种未能增强保护性免疫以消除慢性乙肝患者的HBV感染。在Vaccines杂志上，研究人员发表了研究主要目的是探讨了有关治疗性乙肝疫苗接种策略的发展和功效，尤其是对功能失调的抗病毒免疫的发病机制的理解。目前所掌握的信息是，针对HBV感染的成功免疫特征在于诱导强烈的CD4和CD8T细胞反应，特异性针对许多不同的病毒表位和效应CD8T细胞的存在，以及诱导针对HBV的B细胞免疫，其特征在于中和抗体HBV表面抗原。
来自：Vaccines，图1.局部影响肝脏T细胞功能的因素示意图
相比之下，持续性HBV感染的发展与针对HBV的功能失调的免疫反应有关。有几个因素与诱导持续性HBV感染有关（可见上图）。肝脏具有作为致耐受器官的独特功能，并且一旦它们在肝脏中识别出它们的抗原，就可能削弱由治疗性疫苗接种产生的T细胞的效应子功能。这种降低治疗性疫苗接种效率的威胁，可能无法通过增加治疗性疫苗接种的免疫原性来解决，但可能需要采取额外措施使肝脏局部效应T细胞能够控制病毒复制并消除病毒感染的细胞。
三、如何解决问题
过去几年出现了三种不同的方法，它们有可能提高治疗性疫苗接种的功效。将治疗性疫苗接种与抑制T细胞中的共抑制受体信号转导相结合可能是提高疫苗接种效力的一种选择。在不同病毒持续感染期间，病毒特异性T细胞中PD1的表达显示增加，并且显示阻断PD-1可增加慢性乙型肝炎患者或临床前模型中HBV特异性T细胞的效应功能。
然而，慢性乙型肝炎和肝细胞癌患者的抗PD-1治疗并未显示检查点抑制对恢复HBV特异性免疫和随后减少病毒复制的影响。尽管抗PD-1疗法缺乏免疫恢复作用，但将治疗性疫苗接种与检查点抑制相结合可能有利于克服肝脏局部致耐受性微环境，在那里观察到PD-L1的高表达水平。目前，一项临床试验探索了抗PD-1抗体在慢性乙型肝炎患者治疗性疫苗接种的背景下的潜力。
来自：Vaccines，表1研究针对慢性乙型肝炎的异源初始加强治疗性疫苗的当前临床试验清单
高水平抗原表达，已被确定为降低效应T细胞反应效力的关键因素，并被怀疑在慢性感染期间减弱HBV特异性免疫方面发挥作用。最近，研究人员还证明，在两种不同的小鼠持续性HBV感染模型中，在治疗性疫苗接种前通过siRNA或shRNA方法减少HBV复制和基因表达，提高了治疗性疫苗接种的效力，以消除表达HBV的肝细胞并实现对HBV的控制。
值得注意的是，无论是诱导降低循环HBsAg水平的中和抗体，还是单独通过siRNA/shRNA介导的HBV基因表达敲低，都无法恢复HBV特异性免疫。这强化了一种观点，即肝脏中T细胞效应器功能的局部抑制为治疗性疫苗接种产生的T细胞增加了一个单独的障碍，以实现对持续感染的控制。
四、异源免疫接种提供新思路
最近，研究人员在小鼠持续性HBV感染模型中结合了治疗性疫苗接种和iMATE诱导。初次异源免疫接种（HBV抗原初次接种，然后是MVA-HBV加强接种）与iMATE诱导的组合，导致肝脏中HBV特异性效应T细胞的数量增加！此外，它还提高了治疗性疫苗接种的功效，以消除肝脏中表达HBV的肝细胞并清除持续感染。这证明了治疗性疫苗接种的协同活性，然后是肝脏中T细胞免疫的局部放大。
大量表达HBV的肝细胞限制了异源初始-加强治疗性疫苗接种的功效。治疗性疫苗接种与肝脏中iMATE诱导的T细胞扩增相结合控制感染的能力，HBV感染水平高于单独治疗性疫苗接种控制的水平，进一步强化了治疗性疫苗接种可产生大量病毒特异性的概念。效应T细胞，大概在次级淋巴组织中和T细胞在肝脏中的局部扩增，是两种独立的机制，它们协同作用以提高针对肝脏中病毒感染的肝细胞的治疗性疫苗接种的功效。
小番健康结语：我们简单梳理一下，德国研究人员近期发表在Vaccines上的观点。目前，开发治疗性乙肝疫苗过程中，一些因素会削弱治疗性疫苗的效力，为了解决这一问题，研究人员不断探索并发现了异源免疫接种策略采用协同原则来提高疫苗对慢性病毒感染的效力。
通过进一步提高疫苗效力的机会可能在于局部放大疫苗诱导的免疫反应，如上述通过增加肝脏局部T细胞免疫强度来增强疫苗诱导的T细胞免疫。此外，提高肝脏中T细胞免疫力的分子的肝靶向和递送的改进方法，可能为克服慢性肝炎期间的免疫耐受提供进一步益处！
