两种致命性脑肿瘤可被同一种嘧啶合成抑制剂 [复制链接]

春晓#肿瘤#胶质瘤是成年人最常见的原发性恶性脑肿瘤，极具致命性。尽管在过去十年中新的治疗方法不断涌现，但迄今为止还没有新的医学疗法被批准用于胶质瘤患者。因此，找到更好的胶质瘤治疗方法仍是迫切的需求。胶质瘤中最典型的是异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变，特别是IDH1-RH突变导致（R）-2HG的累积，启动了胶质瘤的形成。促使了阻断（R）-2HG累积的突变型IDH抑制剂研发，并在IDH突变白血病方面取得了成功，然而这些抑制剂在胶质瘤中效果不佳，急需有效的替代策略。鉴于代谢重编程是与IDH突变最密切的效应，因此从IDH介导的代谢重编程出发，或许可以为胶质瘤的治疗带来新的靶点。年8月18日，哈佛医学院Dana-Farber癌症研医院的WilliamG.KaelinJr.研究小组和德克萨斯大学西南医学中心SamuelK.McBrayer研究小组在CancerCell杂志上发表题为DenovopyrimidinesynthesisisatargetablevulnerabilityinIDHmutantglioma的研究论文，在这篇研究论文中，作者发现IDH突变型胶质瘤高度依赖于从头开始的嘧啶核苷酸合成，使用新开发的基因工程小鼠IDH突变型胶质瘤模型和患者衍生模型，作者证明用二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂BAY阻断嘧啶合成对胶质瘤治疗有效，为启动BAY的胶质瘤治疗提供了临床前基础。首先作者建立了IDH1突变型和IDH1野生型胶质瘤细胞模型，通过自主开发的药理学模型进行筛选发现IDH突变型胶质瘤高度依赖于从头开始的嘧啶核苷酸合成，IDH1突变型胶质瘤细胞对从头嘧啶核苷酸合成途径中的药物靶向酶，特别是二氢乳酸盐脱氢酶（DHODH）高度敏感。表明在胶质瘤中，IDH1-RH基因突变诱导的从头嘧啶合成有可能成为新的治疗策略。接下来的任务就是寻找从头合成嘧啶的中枢神经系统抑制剂了，一个应用于治疗白血病的临床试验（NCT）的抑制剂--DHODH抑制剂BAY引起了作者的注意，BAY能够抑制嘧啶的生物合成，IDH1突变型胶质瘤对DHODH抑制剂BAY非常敏感。因此作者开发了IDH1-RH突变驱动的3级星形胶质细胞瘤基因工程小鼠，还使用了多种患者衍生模型验证了BAY在体内对IDH1突变型胶质瘤的靶向治疗效果。从机制上讲，IDH1突变胶质瘤细胞主要依赖嘧啶合成的从头合成途径和嘌呤合成的补救途径，IDH1突变细胞的生存能力高度依赖于嘧啶从头合成途径的限速酶DHODH，DHODH抑制剂BAY处理的IDH1突变型和野生型细胞相比较，突变型细胞中的DNA损伤标记物磷酸组蛋白H2A诱导更强烈，核苷酸库明显失衡，这种持续的DNA损伤是嘧啶从头合成抑制剂BAY对IDH1突变胶质瘤细胞产生优先细胞毒性的原因。因此，IDH1突变通过增强核苷酸库的失衡引起DNA损伤，使其对DHODH抑制剂BAY更加敏感。图1：通过识别IDH突变状态的胶质瘤治疗新范式。综上所述，这项研究提供了一种可能的新范式，一种肿瘤选择性、生物标志物导向的治疗策略——通过识别IDH突变状态。这项研究为启动胶质瘤中BAY的临床研究提供了临床前基础。除了上述成人的胶质瘤，在儿童中，弥漫性中线胶质瘤是一种由肿瘤组蛋白驱动的致命儿童癌症，中位生存期不到一年，是儿童脑癌死亡的主要原因，同样面对没有成功药物的困境，上述报道的DHODH抑制剂BAY是否在弥漫性中线胶质瘤也发挥治疗效果？同期的CancerCell还背靠背发表了哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所的DaphneA.Haas-Kogan研究小组的研究论文Adruggableaddictiontodenovopyrimidinebiosynthesisindiffusemidlineglioma，这篇研究论文重点探究的是儿童中致命的胶质瘤——弥漫性中线胶质瘤，报道了弥漫性中线胶质瘤对嘧啶从头合成的依赖性，这种依赖性的机制是嘧啶降解的上调。DHODH抑制剂BAY通过拮抗从头开始的嘧啶合成，延长了弥漫性中线胶质瘤异种移植小鼠的存活时间。为了寻觅弥漫性中线胶质瘤的成药靶点，作者进行了全基因组CRISPR筛选，与上述背靠背论文相似的发现--嘧啶的从头合成途径在弥漫性中线胶质瘤中至关重要。作者同样也