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视觉中国
文｜氨基观察
有一种残忍的游戏叫做俄罗斯轮盘赌。
它的玩法很简单，只需要一把左轮手枪，然后在手枪的六个弹槽中装入一颗或多颗子弹，任意旋转转轮后，赌徒们将对准自己的头扣动扳机。
赌局结束，有倒霉蛋被“爆头”撒手人寰，也有幸运儿会赚得盆满钵满。
这种危险又诱人的游戏，在现实生活中并不多见，但在创新药研发领域却是屡见不鲜，因为创新药研发本就是一场运气和实力的双重较量。
这不，在CD73靶点研发领域，一场俄罗斯赌盘游戏已然开启。
作为肿瘤微环境的重要开关之一，CD73能够调控ATP-腺苷通路，恢复免疫细胞的免疫能力。也正因此，海外药企纷纷站上CD73的赌桌。
不过，既然是赌，总有输赢。随着这些药企的临床逐渐推进，临床数据将直接左右他们能否进入下一轮关卡。
回到国内，包括天境生物、康方生物、普米斯在内的多个玩家，也通过改良式创新的方式下注CD73赌局。
那么，在CD73赌桌上，谁会成为幸运儿呢？
01被寄予厚望的肿瘤微环境“遥控器”
虽然尚未成药，但医学界广泛认为，阻断CD73通路是一种合乎逻辑的抗癌治疗策略。
这要从其机制说起。在人体内，CD73很重要的一个作用，是催化AMP（单磷酸腺苷）生成ADO（腺苷）。而ADO又会和腺苷受体AA和AB结合，抑制CD4+T细胞、NK细胞等多种免疫细胞的活性。
狡猾的肿瘤细胞正是利用了这一特点，上调自身CD73表达，增加腺苷的生成，来增强免疫逃逸。
因此，抑制CD73酶活性以减少腺苷生成，看上去是一个增强免疫细胞免疫反应可行方法。
虽然因为不利的靶结合位点等原因，CD73抗体单药表现出较弱的临床活性，却没有妨碍药企的研发热情。
原因在于，CD73与许多其它蛋白质一起在肿瘤微环境中过度表达，并且CD73抑制剂与靶向这些蛋白质的抗肿瘤剂的组合，可能是协同作用的。例如，CD73便有可能是PD-1的黄金搭档。
PD-1开启了免疫治疗的新时代，这是人尽皆知的故事。但硬币的另一面是，PD-1单药响应率较低，大约只有0%的患者适用。因此，从TIGIT到LAG-3，寻找PD-1黄金搭档，提高免疫治疗响应率的工作从未停止。
在这一背景下，CD73抑制剂的研发热情空前高涨。包括百时美施贵宝、礼来、阿斯利康、吉利德在内的不少大药企，其管线中都有着CD73抑制剂的身影。
其中，“带头大哥”非阿斯利康莫属。在01年ESMO大会上，阿斯利康CD73的期临床试验结果显示，对于NSCLC患者而言PD-L1单药客观缓解率18%，而CD73单抗Oleclumab联合PD-L1单抗客观缓解率30%。
在联合疗法效果实现翻倍的情况下，CD73+PD-L1安全性与PD-L1单药相似，这无疑给了CD73研发企业们更大信心。也正是凭借这一数据，阿斯利康在今年推进CD73单抗的三期临床研究工作。
某种程度上来说，也是这些带头大哥们进展顺利，进一步推动了CD73抑制剂的研发热潮。
0带头大哥还未完全上岸
不过，火热归火热，CD73抑制剂研发现状是：革命尚未成功，同志还需努力。
进行CD73抑制剂研发的国际大药企，不少都吃了瘪，不是暂停临床试验就是调转临床研究方向。
比如说艺高人胆大的吉利德，此前开展了CD73/TGF-β双抗的研发。但目前，吉利德已经停止CD73/TGF-β双抗临床，转向CD73小分子抑制剂的开发。
碰壁的还有百时美施贵宝。01年一季度，百时美施贵宝将CD73单抗BMS-从临床活跃管线中移除。
大药厂们接连调整方向也不奇怪，新药研发总是充满不确定性，疗效或安全性往往是问题所在，CD73抑制剂也是如此。
疗效方面，正如上文所说，由于不利的靶结合位点和酶抑制机制等众多原因导致，CD73抑制剂要想做出效果需要两把刷子；与此同时，CD73在各种组织中的多种细胞类型上普遍表达，因此还要平衡毒副作用问题。
百时美施贵宝终止研发的原因，便是因为没有找到平衡之道。其CD73单抗BMS-在单药存在毒副作用较大的情况下，调整临床策略转向联合疗法。但联合疗法也没能解决这一问题，不得不放弃赌局。
时至今日，即便是CD73抗体药物研发带头大哥阿斯利康也未上岸。
虽然公司此前公布的期临床数据惊艳，但阿斯利康在今年8月公布的一项名为HUDSON的伞式临床试验数据显示，其CD73抑制剂似乎遭遇挑战。
这项实验评估了阿斯利康的PD-L1与几种不同药物联用治疗非小细胞肺癌的效果，其中包括CD73与PD-L1的联合疗法。
结果显示，CD73联用PD-L1没能对接受PD-L1治疗并出现进展的患者，展现更好的疗效优势。
虽然在这项临床试验并非“金标准”的大样本随机双盲实验，并不能因此就给其CD73抑制剂判“死刑”，但其背后透露出来的危险信号仍然值得
