在2月18日举行的第十期《先导论坛》上，同济大学医学院免疫学教研室主任戴亚蕾教授为大家带来了主题为：“炎症免疫与IBD”的专题讲座。戴教授系统讲解重要免疫细胞及功能，黏膜免疫的具体作用机制，并介绍了肠道炎症发生机制，对炎症免疫与IBD靶向细胞因子及其受体、以及未来治疗方案应用前景进行展望。
炎症性肠病(InflammatoryBowelDisease，IBD)是一组慢性、复发性、炎症性肠道疾病状态。发病机制还不是完全清楚，已有大量研究显示肠道微生物、肠道上皮细胞以及固有免疫这三者之间的相互作用广泛参与了IBD的发病过程。
免疫细胞
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先天免疫细胞
先天免疫系统主要由单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞组成。
单核细胞是血液中最大的免疫细胞。它们在体内巡逻，为抵御细菌和真菌入侵提供第一道防线，可以通过细胞因子分泌引发炎症，并触发适应性免疫。
巨噬细胞的一个特征是其支持清除入侵者和启动免疫应答的吞噬能力。根据刺激诱导极化将巨噬细胞分为M1与M2两大类型。M1巨噬细胞具有促炎症作用，可以促进氧化状态、产生活性氧(ROS)，并分泌炎症细胞因子和趋化因子，如IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α、CXCL9、CXCL10。M2巨噬细胞被认为具有免疫抑制作用，分泌IL-10和TGF-β等抗炎因子。
▲肠巨噬细胞在稳态中的分化和功能
中性粒细胞是参与急性炎症反应的主要效应细胞，在肠黏膜屏障的维持和IBD病变形成中发挥作用。自然杀伤细胞在形态上及淋巴标记物表达上，与淋巴细胞相似。树突状细胞(DC)是专业的抗原提呈细胞，通过对T、B淋巴细胞的抗原加工和提呈，将先天免疫和适应性免疫联系起来。固有淋巴样细胞(ILCs)是近年来被确立的一种新型固有免疫细胞亚群，广泛存在于各种组织器官中，尤其是肠黏膜组织，通过合成分泌不同类别的细胞因子在IBD发病机制中发挥免疫调节作用。
▲免疫细胞分类示意
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适应性免疫细胞
B细胞和T细胞是适应性免疫能力的主要组成部分，对病原体启动更具特异性的免疫应答。
T细胞起源于骨髓，然后转移到胸腺中发育成熟。通常研究的三个亚型包括：杀伤性T细胞(细胞毒性T淋巴细胞：CD8+)可识别感染因子在与宿主细胞结合后释放的抗原。辅助T细胞(Th细胞：CD4+)，识别并结合致病抗原，导致可溶性因子(细胞因子)的释放，进而将信号传导至免疫系统的其余部分以启动应答。调节性T细胞(Treg细胞：CD4+、CD25+、Foxp3+、CD+)，可保持免疫系统受控。
B细胞在骨髓中发育成熟。B细胞能够通过产生抗体来支持体液免疫，还具有吞噬功能和交叉呈递功能。
免疫系统
01
先天免疫
先天免疫是机体通过识别病原体的保守特征，对病原体攻击作出的基本且迅速的细胞反应。与微生物相关的分子模式识别是由模式识别受体(PRR)介导的，模式识别受体包括表面受体(Toll样受体(TLR)和c型凝集素受体(CLR))，或细胞质受体(TLR，核苷酸结合寡聚结构域(Nod)-富含亮氨酸重复序列的受体(NLR))、RIG-I样受体(RLRs)等。
▲固有免疫细胞识别危险信号的受体
模式识别受体能够识别微生物病原体的保守结构，通过激活其配体进行固有免疫细胞的动员以及信号和效应分子(细胞因子和抗菌肽)的分泌，从而诱发炎症反应，以消除病原体或缓解危险。这种一线反应通常是触发机体适应性免疫原初反应的先决条件。
02
适应性免疫
适应性免疫是通过B淋巴细胞(体液)上的IgGs(B细胞受体)和T淋巴细胞(介导细胞)上的T细胞受体(TCR)诱导的。通过可变(V)、多样性(D)和连接(J)基因片段的组装进行体细胞重组，可以让Ig重链和TCRβ链基因的抗原识别具有巨大的多样性。
黏膜免疫系统
有黏膜存在的地方都有黏膜免疫系统存在。黏膜免疫系统是机体抵抗病原入侵感染的第一道防线，它依靠的是紧密排列的上皮细胞，和上皮内淋巴细胞，M细胞等免疫细胞。
肠道的黏膜免疫系统主要是肠道相关的淋巴样组织，包括派氏淋巴结、肠系膜淋巴结、肠道上皮细胞下的固有层，还有一些独立的淋巴滤泡。它们之间相互联系又相互独立，组成了肠道免疫屏障。
肠道免疫一般为无包膜的淋巴组织弥散地分布于黏膜固有层或形成完整淋巴滤泡，行使局部免疫应答；人体50％的淋巴细胞位于此，是发生局部特异性免疫应答的主要部位。
▲肠道黏膜免疫系统概览
当致病菌侵入肠道以后，免疫效应细胞会迅速地增加，介导致病菌的清除。之后效应细胞会减少，达到稳态平衡。但如果效应细胞不能够及时地减少，或者持续维持高度的活化状态，或者持续地受到病原体入侵的刺激，那么稳态就会被打破。
另一方面，如果免疫调节细胞，例如像TReg(调节性T细胞)这样一种抑制性的细胞，它的功能受到损伤或者被抑制，这样一个平衡也会被打破，从而导致肠道的疾病。
肠道炎症发生与IBD
遗传因素和环境因素可导致肠道上皮屏障功能受到破坏，一些细菌或病原体进入肠道黏膜固有层中，造成急性的炎症反应，是IBD发病的重要导火索。
遗传因素涉及的基因包括抗菌蛋白上游信号相关基因(如：NOD2、IL22、STAT3)、自噬相关基因、黏液屏障功能基因、趋化因子基因和细胞因子基因。
环境因素也会影响肠道上皮屏障的功能，食物中某些蛋白激活固有免疫细胞，某些饮食习惯引起固有免疫应答。其他环境因素包括肠道微生物、感染性病原、压力、非甾体抗炎药、阑尾切除术、吸烟和抗生素等。
▲IBD发病机理的概念框架
当上皮屏障被破坏后，肠腔中的微生物抗原(大多数为细菌性)会进行移位(translocation)进入肠道黏膜固有层。肠道固有层的免疫细胞(如巨噬细胞和效应T细胞)会对移位进来的各种抗原进行强烈的免疫应答，并产生大量的细胞因子(例如：TNF、IL-2、IL-12、IL-21和IFN-γ等)，形成急性的黏膜炎症反应。急性的炎症反应可以激活免疫细胞，将细菌、病原体清除。
如果在这个过程中，免疫细胞持续活化或者是病原体持续刺激免疫系统，另一方面调节性细胞的功能又受到了抑制，那么会逐渐地发展成慢性肠炎。持续性的炎症引发炎性肠道疾病的产生。
与正常黏膜固有层巨噬细胞相比，活动性IBD患者病变局部结肠组织中的肠黏膜巨噬细胞数量显著增加，且更趋向于激活状态，提示肠道巨噬细胞在IBD的发生发展中发挥重要作用。此外，巨噬细胞还可分泌大量细胞因子及生物活性物质，参与炎症反应。
▲IBD病患者巨噬细胞的变化
巨噬细胞导向的IBD疗法
当前和未来巨噬细胞导向的IBD疗法：
经典消炎药：直接抑制肠道内的炎症巨噬细胞。皮质类固醇抑制核因子-κB(NF-κB)和激活蛋白1(AP-1)，从而阻断促炎基因转录。5-氨基水杨酸也抑制NF-κB。硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤抑制Ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物1(Rac1)活性，防止JUNN-末端激酶(JNK)磷酸化。甲氨蝶呤抑制胸苷酸合成酶(TS)，并仅在TS+炎性巨噬细胞中减少促炎细胞因子的产生。
下一代生物制剂：英夫利昔单抗可吸附TNF，并防止肠巨噬细胞中TNF受体(TNFR)介导的炎症活化。此外，英夫利昔单抗的Fc片段与Fcγ受体(FcγR)连接，诱导CD+前分解巨噬细胞。
未来的巨噬细胞导向的IBD疗法：包括磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂(apremilast和roflumilast)，可导致细胞内cAMP增加，从而将IBD巨噬细胞转变为成熟的促分解巨噬细胞。因此，将药物靶向递送至巨噬细胞是获得高药效而无明显副作用的剩余挑战之一。
未来展望
近些年世界各地IBD发病率成倍增加，患者长期遭受消化道出血、穿孔、肠梗阻等病痛的折磨。生理状态下，免疫细胞与肠黏膜“损伤-愈合”平衡息息相关，以维系肠道黏膜屏障稳态。
靶向免疫细胞不仅促进了IBD炎症消散，还能够在功能水平上使异常的肠上皮细胞趋向正常。新的进展有力地指出，在IBD病患者不完全缓解和复发时，单核细胞向成熟前巨噬细胞的转化存在缺陷。靶向巨噬细胞治疗方案，代表了一种有吸引力的策略。
参考文献
[1]YiRN,StakenborgM,SeokSH,etal.Macrophagesinintestinalinflammationandresolution:apotentialtherapeutictargetinIBD[J].NatureReviewsGastroenterologyHepatology,,16(9).
[2]郭雪坤,胡小玉.炎症性肠病的发病机理与免疫治疗的研究进展[J].生命科学,(09):63-72.
[3]王笑,孟繁翔,由涌,等.肠黏膜固有免疫在炎症性肠病发病机制中的研究进展[J].中华炎性肠病杂志,,3(1):6.
戴亚蕾
教授/博士
博士研究生导师
现任同济大学医学院免疫学教研室主任毕业于东南大学医学院临床医学系医学学士学位英国南安普顿大学医学院免疫药理专业博士学位美国克里夫兰医学研究中心医学研究所研究员英国华威大学医学研究中心助理研究员英国布里斯托大学医学院医学系博士后
多次承担国家自然科学基金项目和参与项目及国家重点科研项目等。
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