最新研究多能干细胞生成巨噬细胞,可用于研 [复制链接]

许多人提起干细胞都会想到再生疗法，将干细胞或干细胞衍生的功能细胞移植到患者体内，修复或替代失去正常功能的细胞，修复病变组织器官，从而改善疾病状况。

其实干细胞还可以用于在细胞水平上研究人体生理学和疾病。

取人体细胞比如皮肤细胞，经过重编程就可以获得诱导性多能干细胞（iPSCs）。这些iPSCs在功能和发育方面类似于胚胎干细胞，理论上它们可以分化为人体的任何体细胞类型；它们还具有无限增殖的能力，可以从单个细胞扩增成数百万甚至数十亿个细胞后代。因此，可以使用iPSCs及其衍生细胞来模拟身体组织、器官。

当iPSCs经过体外诱导分化形成了具有生理相关性的细胞模型，就相当于变成了人类的“分身”，能够使研究者在无需其他动物模型的条件下研究相关的疾病机制。

就在前几天，默多克儿童研究所发表在著名期刊《STEMCELLREPORTS（干细胞报告）》上一项突破性研究表明：他们使用尖端的干细胞技术成功诱导分化出人类巨噬细胞（一种免疫细胞），并模拟免疫功能低下人群中常见的感染——脓肿分枝杆菌感染，以此来更好地了解感染如何侵入免疫细胞并导致免疫功能低下人群的产生疾病，如肺、皮肤和软组织感染。这将为新药测试和治疗铺平了道路。科学日报对此做了报道。

01脓肿分枝杆菌感染面临的困境

脓肿分枝杆菌是一种具有「高度、多重耐药性」的细菌，广泛存在于自然界中，可通过土壤、水或物体传播，通过呼吸道、胃肠道、皮肤等途径侵入人体，通常最常侵犯肺部，引起肺损伤、呼吸困难。

图源网络

脓肿分枝杆菌感染临床治疗难度极大，普通抗生素治疗一般无效。由于治疗失败率高，反复的感染周期可能会极大地损害肺组织。

这对于一些本身患有肺部基础疾病（比如囊性纤维化或其他慢性肺病）的患者来说，无疑是致命的。一旦确诊脓肿分枝杆菌感染，将加速他们肺衰竭的进展。

同时，这些患者也将被排除在挽救生命的肺移植之外。因为移植手术后需要服用免疫抑制药物以防止出现排斥，也就是降低免疫功能，那么脓肿分枝杆菌会在全身疯狂生长，导致皮肤软组织及其他组织感染溃烂。

因此，研发新的治疗药物或方法非常急迫。

默多克儿童研究所的研究员SohineeSarkar博士表示，缺乏测试新药的感染模型是寻找有效治疗方法的最大障碍。

02基于多能干细胞建立脓肿分枝杆菌感染模型

在药物研发中，利用生物学方法模拟宿主与病原菌间的相互作用将有助于了解脓肿分枝杆菌的耐药机制以及测试新药的疗效。

巨噬细胞是一种重要的先天免疫细胞类型，负责检测、摄取和处理感染性微生物，并产生一系列免疫反应以消除潜在的病原体。由于这种功能，它也是细菌的天然宿主。

在过往的研究中，人类多能干细胞（包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞）产生的巨噬细胞已被证明可以支持多种病毒和细菌病原体的感染，包括结核分枝杆菌。

而脓肿分枝杆菌属于非结核分枝杆菌，关于它的感染机制及耐药机制还没被彻底阐明。

研究人员使用干细胞制造了巨噬细胞，并成功地用脓肿分枝杆菌感染了它们。Sarkar博士说：“我们可以看到这些分枝杆菌在人类免疫细胞内的位置以及它们引发的免疫反应，我们还能够使用我们的干细胞模型来快速测试和筛选针对分枝杆菌的不同类型的抗生素。”

脓肿分枝杆菌感染干细胞来源的巨噬细胞

该研究结果表明：脓肿分枝杆菌通过巨噬细胞的吞噬活性强力感染巨噬细胞，然后以组或单个细胞的形式稳定地存在于液泡中，与年伯努特等人在动物模型中的发现一致。并且巨噬细胞是理想的栖息地，提供了物理屏障，可能有助于保护脓肿分枝杆菌免受细胞外抗生素的。

此外，这个基于多能干细胞建立脓肿分枝杆菌感染模型还可以用于优化临床抗生素治疗的新配方，并研究宿主细胞内抗生素耐药性的发展。

“一些细菌已经进化到通过将自己隐藏在宿主细胞中来逃避我们的免疫系统，这使得很难用传统的抗生素治疗这些感染，”她说。基于干细胞的感染模型可以很容易地扩大规模，以筛选大量针对治疗方案有限的超级细菌的药物，以确定新的治疗方法。

03iPSCs来源巨噬细胞的用途

巨噬细胞作为人体内重要的免疫细胞，在代谢、免疫、心血管疾病及肿瘤等领域中发挥着重要作用，iPSCs向巨噬细胞分化为研究者获取巨噬细胞并在体外培养提供了一个便捷、可靠的来源。

干细胞制造巨噬细胞的过程

除了疾病建模以外，iPSCs衍生的巨噬细胞本身也可以作为细胞免疫治疗的“种子”在抗肿瘤治疗、细菌感染治疗等方面发挥作用。

Senju等将iPSCs衍生的巨噬细胞注射到携带腹膜肿瘤的小鼠体内，这些表达干扰素β的巨噬细胞显著抑制了胃癌和胰腺癌的生长，展现出了抗肿瘤能力。

Ackermann等将iPSCs衍生的巨噬细胞作为针对细菌性呼吸道感染的细胞治疗方案，有效治疗下呼吸道的急性感染。

iPSCs来源巨噬细胞还可以用于个性化治疗，例如，患者可以通过移植来源他自身的iPSCs衍生的巨噬细胞，能够增强自身的免疫功能，并有效避免免疫排斥和疾病传播风险。

总而言之，诱导干细胞向巨噬细胞分化技术为巨噬细胞相关疾病建模、新疗法的开发以及作为治疗特定疾病患者的细胞来源提供了全新的机遇。