协和医学院与中国地仓鼠卵巢细胞系CHO [复制链接]

百科TA说特邀作者:老狼

北京协和医学院和生物制药一个不为人知的历史故事纪念北京协和医学院诞辰周年！

在中国，几乎所有的人都知道我的母校北京协和医学院，因为北京协和医学院到现在为止一直领军中国医学界；在美欧的生物制药领域，几乎所有人都知道CHO细胞系，即中国地仓鼠卵巢细胞系，因为CHO细胞系几乎是所有重组蛋白药和抗体药物的生产工具。但是，几乎所有中国医学界的医生和美欧生物制药领域的科学家都不知道没有北京协和医学院，就没有CHO细胞系，也没有当今蓬勃发展的生物制药工业。

我年考入北京协和医学院研究生院，具医院内分泌科池之盛和史轶繁院士名下；我们内分泌实验室在基础所地下室，是当时最早出国学习的陆召林院长建立的内分泌实验室，在那里我学到了踏实的实验室技术和科研方法，建立了检测灵敏度0.5pg/ml的抗利尿激素放射免疫法；后来在内分泌临床和门诊学习，记得陆召林院长开始带我临床时，我第一个病例就写了3遍。

年我在医院完成博士和博士后进入世界第一大生物制药公司，也是世界生物制药的创始企业，即美国安进公司（AmgenInc)。当时我和我前妻一直追随红细胞生成素的发明人林富坤和白细胞生成素发明人TOMBOONE工作，几乎每天都和CHO细胞系打交道。众所周知，世界上的大部分生物药品都是使用神奇的CHO细胞系生产的(表1），包括著名的红细胞生成素和几乎所有的抗风湿、抗肿瘤、抗牛皮癣等抗体药物。但是，我和所有的生物制药科学家都不明白CHO（ChineseHamsteroverycells，中国地仓鼠卵巢细胞系）和中国的关系，在我心底也一直是个谜。

表1.美国使用CHO细胞生产的部分重组蛋白和抗体药物

直到两年前我偶然发现人体的建筑材料玻璃酸这种多糖物质有可塑性，像捏泥人那样我们能使用工程酶能把建筑材料玻璃酸“捏成”高效的非糖皮质激素广谱抗炎药B-HA，有治疗多种疾病的效果。我在B-HA融资过程当中，使用了北京协和医学院（PUMC）和美国安进公司（AMGEN）的教育工作简历，其中做过记者的合作伙伴发现了北京协和医学院（PUMC）和世界生物制药的关键联系，即CHO细胞系。

图1.大规模悬浮培养用的CHO生产细胞系

年北京协和医学院建立之初，Dr.E.T.Hsieh在北京首次使用中国地仓鼠，用于研究肺炎球菌。当时试验小白鼠不容易得到，但北京周围中国地仓鼠众多。5年后，在北京协和医学院工作的JocelynSmyly和美国的同事CharlesYoung发现中国地仓鼠很容易感染protozoan寄生虫和引发blackfever。从此在中国的医学科研人员都使用中国地仓鼠来研究各种传染性疾病。

不幸的是中国地仓鼠在人工饲养状态下很难繁育后代。虽然JocelynSmyly和CharlesYoung在年给哈佛医学院运送过个中国地仓鼠，也没有成功建立人工饲养繁殖的中国地仓鼠群体。虽然如此，美国医学科学家意识到中国地仓鼠很可能成为一个有价值的快速遗传研究模型。中国地仓鼠每两个月发情一次，怀孕期只有3周，一年就能传多代。

图2.用来生产重组蛋白和抗体药物的大规模悬浮培养CHO生产细胞反应罐

图3.年正在Amgen工作的北京协和医学院校友作者夫妇

年秋解放战争进入最后阶段，一辆卡车从北京向南京急驰。车上搭载的是20个没有标志的大木箱，共装载10公10母北京附近生长的中国地仓鼠。这些中国地仓鼠是北京协和医学院Dr.H.C.Hu送给美国洛克菲勒基金会国际医疗部（RockefellerFoundation’sInternationalHealthDivision）医生Dr.RobertBriggsWatson的礼物，用来继续研究在亚洲肆虐的疟疾。在南京解放前期的年12月6日，Dr.RobertBriggsWatson带病和冒着大雨，携带着20个小木箱的中国地仓鼠，经无锡，躲过双方交战火线，11小时后达到上海，并于12月12日搭乘Pan-Am航班，经旧金山，将这批中国地仓鼠运给纽约的试验动物专家VictorSchwentker。

试验动物专家VictorSchwentker从年开始建立北美最大的试验动物供应公司，他和哈佛大学的研究生GeorgeYerganian分别独立完成中国地仓鼠的人工繁育。年Yergnian也建立了自己的公司，销售中国地仓鼠。

图4.美国安进公司

另一方面，Dr.TheodorePuck和他的下属同事Fa-TenKao在年听说了中国地仓鼠，他们取得了一个母性中国地仓鼠，成功的培育了中国地仓鼠卵巢细胞，就是现在CHO细胞。他们发现CHO细胞可以无限制的生长，命名为CHO-K1细胞系。K1细胞生长非常快，因此命名为themammalianE.coli。

加州大学旧金山分校的生物学家HerbertBoyer和斯坦福大学的遗传学家StanleyCohen分别在和年经多次试验，发现CHO细胞可能是生产重组蛋白的重要工具，开启了生物制药工业的未来。哥伦比亚大学的Axel和同事建立了DHFR基因拷贝扩增和细胞系筛选技术，明显增加了重组蛋白在CHO-DG44细胞系的表达量。随后，美国安进公司使用CHO细胞系、DHFR基因拷贝扩增、细胞系筛选技术和转瓶培养技术，成功的商业化生成素EPO。

CHO细胞系除了使用转瓶技术商业化生产外，主要用于大规模悬浮生物反应罐放大培养，目前大多数生物药都是使用这种方法生产的（见表1），10吨的大型悬浮培养反应罐也很常见。

图5.没有当年北京协和医学院Dr.HCHu医生给美国提供的中国地仓鼠，

就不会有CHO生产细胞和后来我工作的Amgen公司以及整个世界生物制药

几年前，我参与将世界生物制药工业巨头安进公司引进中国，当时还不知到这个CHO细胞的故事，非常遗憾没有能把这个故事告诉安进新总裁RobertBradway，没能请他去母校参观。今天，通过我个人的工作经历，我完成了北京协和医学院和世界生物制药工业的关键联系，即CHO细胞的历史故事，在此，我向北京协和医学院的老校友们和先驱们致敬。

我年开始在医院使用多伦多CHO细胞生产碱性磷酸酶，到现在还在使用CHO细胞继续生产碱性磷酸酶和蛋白质机器透明质酸酶PH20，已有27年了；我身为北京协和医学院的校友和世界生物制药工业巨头安进公司的老员工，我为北京协和医学院对世界生物制药工业的贡献而感到骄傲，希望北京协和医学院的年轻校友们知道这个不为人知的北京协和医学院先驱校友们的故事。