贵阳治白癜风最好的医院 http://www.t52mall.com/急性髓系白血病（AML）是造血干细胞移植的绝对适应证，但移植后复发是临床中长久以来难以跨越的阻碍。据国际骨髓移植登记处的研究显示，高危AML患者移植后2年复发率高达7.5%[1]。
其中，具有预后不良的分子遗传学特征的AML患者是移植后复发的高危人群，在诊断时要予以注意；在诱导和巩固治疗中持续微小残留病灶（MRD）阳性的患者在移植后也有着较高的复发率，有研究显示，MRD阳性患者移植后年复发率高达40%左右[2]；此外，另一类更加棘手的是在治疗时没有获得血液学缓解的难治/复发AML患者，这类患者移植相关死亡率高，移植后复发率高，年无病生存率（DFS）不足0%。因此，建立高危AML造血干细胞移植体系是临床中亟待解决的问题。本期特邀中国医院（中国医学科学院血液学研究所）干细胞移植中心姜尔烈教授就高危AML造血干细胞移植体系的探索之路分享学术观点，解读前沿进展，指导临床实践。
二线诱导治疗
在移植前，最理想的状态是实现MRD阴性或血液学完全缓解。
因此，如果在诱导治疗时发现MRD持续阳性或者未达到缓解，要及时调整治疗策略，在二线选择强度更高的治疗方案。
常用的二线化疗方案有FLAG方案和MEC方案，但既往临床研究数据显示其缓解率仍未超过60%，部分难以耐受高强度治疗的患者也无法应用此类化疗方案。靶向治疗的不断上市，为AML治疗带来了新的契机。
FLT抑制剂、IDH抑制剂、CD单抗等靶向药物在难治/复发AML患者中均开展了临床研究，尽管其单药的缓解率仅0%左右，但联合治疗显著地提高了治疗的效果。
AML多种突变会导致BCL-2上调，BCL-2抑制剂能够消除基因突变导致的肿瘤细胞抗凋亡作用。维奈克拉是一种选择性BCL-2抑制剂，联合阿扎胞苷可显著提高AML患者的缓解率，并且亚组分析显示，联合治疗在IDH2/、FLT、NPM1和TP5突变中均具有较高的缓解率[]。
此外，靶向+靶向的联合治疗方案同样也具有临床潜力。维奈克拉联合FLT抑制剂吉瑞替尼的Ib期研究中，FLT突变的难治/复发AML患者缓解率可高达76%，在既往接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的患者中更是高达80%[4]。
总而言之，高危患者在移植前的诱导治疗中可以选择多种联合治疗方案，但在选择方案时要充分考虑患者的耐受性以及既往的治疗方案。
但诱导治疗要适度，长疗程的诱导治疗可能提高移植相关死亡率，患者若在2个疗程的二线诱导治疗后仍未获得缓解，则需进行挽救性移植。
移植前预处理方案
挽救性移植用于AML的效果并不尽如人意，移植后年总生存（OS）率不足0%。
对于该类患者，加强的预处理方案可能提高患者的生存，但与此同时，还需权衡强度增加后的药物毒性，以及可能造成的移植相关死亡和移植抗宿主病。医院开展了一项研究，探索了以克拉屈滨为基础的高强度诱导治疗AML的疗效（图1），显示2年OS率和DFS率分别为62.5%和50.5%[5]。
尽管这一数据展现了良好的效果，但该研究入组人群年龄较轻，高龄AML患者可能难以耐受如此高强度的治疗。
中国医院为探索在难治/复发患者中的诱导治疗方案开展了一项多中心临床研究，研究应用含美法仑的预处理方案（图2），结果显示该方案效果良好，1年DFS率为66.7%。研究中患者不良反应发生率与以往相似，整体安全性良好。
图1：以克拉屈滨为基础的高强度诱导治疗
图2：含美法仑的预处理方案
BCL-2抑制剂在AML患者移植前预处理中的应用也正在广泛开展。一项应用化疗+维奈克拉减低强度预处理方案的研究显示，1年OS率和PFS率达到72%和55%，但由于维奈克拉剂量较低（mg，7d），因此1年复发率较高[6]。
中国医院正在开展一项BCL-2抑制剂维奈克拉联合地西他滨为基础的预处理方案在老年高危AML移植的研究，其中应用mg维奈克拉（14d），期待能够获得理想的结果。
维持治疗
对于难治/复发AML患者，尽管采用高强度的预处理方案，但仍会有20%左右的患者会在移植后复发。
因此，这部分患者移植后的维持治疗十分关键，治疗的时机需要提前，药物的选择也需要更加慎重。
TKI类药物用于难治/复发AML患者维持治疗的疗效较为肯定，在多项研究中取得满意的结果，但单药TKI的疗效仍存在争议。
II期SORMAIN研究显示，具有FLT-ITD的AML患者经造血干细胞移植后，索拉非尼维持治疗患者的无复发生存期显著延长，但长期随访结果显示索拉非尼与安慰剂组在40个月左右的复发率接近，移植前MRD阳性与复发和死亡显著相关，这也提示临床中对具有FLT-ITD高危因素的患者需探索更加高效的维持治疗方案。
此外，多项研究正在探索新一代FLTTKI吉瑞替尼在难治/复发AML患者维持治疗中的疗效，从目前报道的病例来看，吉瑞替尼具有较好的疗效和安全性。去甲基化药物同样具有潜力，一项研究显示地西他滨联合rhG-CSF用于难治/复发AML维持治疗的疗效突出，2年复发率为15%[7]。
在AML药物百花齐放的时代，高危AML造血干细胞移植患者的管理有更多可能，期待未来更多研究展开探索，为这类患者寻找更有效的治疗方案。
参考文献：
[1]JimenezJimenezAM,etal.AnadaptedEuropeanLeukemiaNetgeneticriskstratificationforacutemyeloidleukemiapatientsundergoingallogeneichematopoieticcelltransplant.ACIBMTRanalysis.BoneMarrowTransplant..
[2]MaximilianStahl,etal.A
SH,Oral27.
[]DiNardoCD,etal.AzacitidineandVenetoclaxinPreviouslyUntreatedAcuteMyeloidLeukemia.NEnglJMed..
[4]JessicaK.Altman,etal.EHA.AbsS15.
[5]XiaoH,etal.Sequentialtreatment
