治疗性蛋白药物的免疫原性是指治疗性蛋白和/或其代谢物诱发对自身或相关蛋白免疫应答或免疫相关事件的能力。免疫反应的产生影响广泛，从无临床意义抗药抗体的暂时出现，到能够改变药物药效或产生副作用，甚至严重到危及生命，因此免疫原性研究一直是药物研发的重要组成部分，贯穿药物研发-非临床研究-临床研究-上市后药物监测的整个生命周期。药物免疫原性研究有利于优化药物临床使用方案，提高药物的临床应用范围，降低副作用，甚至决定了药物研究的成败。
免疫原性研究一直是药物评价的一个难点，涉及免疫学、药理学、毒理学、临床医学、统计学等多个学科，存在研究内容多，机理复杂，成熟实验方法少，业界认识不统一等诸多问题。本文就治疗性蛋白药物免疫原性的分析进行简单梳理。
免疫原性的形成机制及其影响因素
1、免疫原性的形成机制
治疗性蛋白引起的机体免疫反应既包括固有免疫又包括适应性免疫（细胞免疫和体液免疫）。固有免疫主要由微生物污染等导致，一般讨论较少，更多的是对于治疗性蛋白的适应性免疫反应的讨论与监测。适应性免疫既包括细胞免疫介导的细胞因子释放作用，又包含体液免疫介导的抗药抗体的产生。
图1FDA关于治疗性蛋白免疫原性产生机制的示意图
细胞免疫一般过程包括T细胞的分化以及细胞因子的释放，可以引起不同T细胞亚型的比例的变化和外周细胞因子水平的变化。
体液免疫主要通过B细胞产生的针对治疗性蛋白的抗药抗体（anti-drugantibodies,ADAs）来发挥作用。抗药抗体不仅包括结合药物的抗体（bindingantibodies，BAbs），也可以是阻断其功能的中和抗体（neutralizingADAs，NAb）。根据产生机制通常可分为T细胞依赖途径和非T细胞依赖两种机制。实际上，由于免疫复合物或者聚集物都能够从不同程度上激活这两种途径，并且，两种途径均会产生ADA，使得这两种机制并无明显区别，并且，它们会相互作用，相互增加对方的作用强度。
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T细胞依赖途径
T细胞依赖途径产生的免疫应答以强度高和持续时间长为特征，这种应答启动后，体内的记忆细胞会在机体再次遇到相同的抗原时产生免疫反应。当抗原侵入机体，抗原呈递细胞（antigenpresentingcells,APCs）通过吞噬或者胞饮作用，将蛋白降解为线性抗原多肽片段。体内重要的抗原呈递细胞有树突状细胞（inhibitorydendriticcells,iDCs）、巨噬细胞、B细胞。T细胞活化需要CD4+辅助，且需要双信号的共同激活：抗原多肽与主要组织相容性II类分子（majorhisto
