（报告出品方/作者：中信证券，陈竹，刘泽序）
1抗体偶联药物：靶向杀伤肿瘤细胞的“生物导弹”
兼具单抗药及细胞毒素优点，ADC药物临床价值巨大
肿瘤治疗的“生物导弹”，临床价值潜力巨大。抗体偶联药物（Antibody-drugconjugates,ADC）由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（Antibody）与不同数目的小分子毒素（Payload）通过连接子（Linker）偶联组成，是近年来肿瘤学发展最快的药物类别之一。由于兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点，ADC药物可高效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效，被称为肿瘤治疗领域的“生物导弹”。此外，ADC药物具备与其他疗法联合的协同作用并可用于治疗单抗药物疗效不佳的大量潜在患者，展示出巨大的临床治疗价值。
ADC药物通过抑制肿瘤DNA复制或阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞死亡。ADC药物进入血液循环后，与肿瘤细胞表面靶抗原受体结合，形成ADC-抗原复合物，被肿瘤细胞内吞，进而经过溶酶体降解，细胞毒素在胞内释放，结合至DNA小沟或微管蛋白，抑制肿瘤DNA复制或阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞死亡。疏水性小分子毒素还可以通过细胞膜扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性，称为“旁观者效应”。对于部分抗体靶标异质性表达的肿瘤，旁观者效应是ADC药物杀伤肿瘤细胞的关键机制。
ADC药物经历三代变革，技术日臻成熟
第一代ADC药物以靶向CD33的Mylotarg为代表性药物，使用鼠源抗体，免疫原性较强，易产生人抗鼠抗体；连接子不稳定，毒素在血浆中提前释放导致严重的毒性反应；细胞毒素药物效力不足，不足以杀死肿瘤细胞。
第二代ADC药物以靶向CD30的Adcetris和靶向HER2的Kadcyla为代表，使用人鼠嵌合抗体、人源化单抗代替鼠源单抗，采用了毒性更高的细胞毒素和更稳定的连接子，但药物/抗体比率（DAR）不均一，循环中的未结合细胞毒素的裸抗占比较多，竞争偶联药物抗原结合位点，降低了疗效；此外，药物过多的与抗体结合易引起抗体聚集、清除速度加快、非特异性毒性增加等问题。
第三代ADC药物得益于定点偶联技术的发展，可将DAR值稳定在2-4左右，稳定性和药代动力学得到改善；同时利用可剪切连接子发挥旁观者效应，提升了疗效，降低了毒性反应，代表药物为靶向HER2的Enhertu。
ADC药物曲折中发展，市场快速成长
ADC药物发展曲折中前行，近年来进入爆发阶段。早在年，德国诺贝尔奖得主PaulEhrlich就首次提出了ADC药物的设想。年Mathe首次将抗鼠免疫球蛋白与MTX偶联用于治疗白血病，但由于免疫原性等问题，实验未获成功。直到年，杂交瘤技术生产单克隆抗体的发展正式拉开了ADC药物研发的序幕。利妥昔单抗和曲妥珠单抗的上市为ADC药物的面市进一步奠定了基础。年，首款ADC药物辉瑞的Mylotarg获FDA批准上市用于治疗急性髓系白血病（AML），但由于连接子不稳定、细胞毒素提前释放引起严重毒性反应，Mylotarg于年撤市。随后辉瑞调整剂量，并补充更多数据后，该款药物的收益-风险比终于获得认可，年Mylotarg重新上市。从Mylotarg首次上市到再次上市的17年间，一共仅有3款ADC药物获批上市，随后在生物技术的不断突破下，ADC药物发展逐步成熟，上市品种快速增加。
全球共有14款ADC药物获批上市，国内已获批4款。截至目前，全球已有14款ADC药物获批上市，7款用于血液肿瘤，7款用于治疗实体瘤，靶点涉及CD33、CD30、CD22、CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19和TF。其中，4款ADC药物在中国上市。荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗于年6月9日在国内获批上市，成为首个获批的国产ADC新药。此外，Adcetris和Kadcyla于年获NMPA批准在中国上市,Besponsa于年12月在中国获批上市。越来越多的ADC药物获批激发了药企对于ADC的研发热情，随着临床进展的推进，未来将有更多ADC药物及适应症推进到临床后期进而获批上市。
全球ADC药物市场规模快速增长。已经上市的ADC药物在全球市场各个地区均展现出良好的销量增长态势。
美国：首款ADC药物在美国上市，目前在上市药物数量及市场规模均遥遥领先于其他地区。自年以来共有11款ADC药物获批上市，-年，美国ADC药物市场规模从3.29亿美元增长至14.70亿美元，CAGR高达45%，是全球增速最快的地区。
欧洲：目前共有7款ADC药物获批，-年，欧洲地区ADC药物市场规模从3.59亿美元增长至5.81亿美元，CAGR为13%。
日本：自年以来共有4款ADC药物获批，-年，日本ADC药物市场规模从1.03亿美元增长至2.22亿美元，CAGR为21%。
中国：全球上市较早的Adcetris和Kadcyla年在中国获批上市，年两款药物合计销售额为57万美元。年6月，首款国产创新ADC药物-荣昌生物的RC48（爱地希）上市，目前共有3款ADC药物在中国上市销售。中国刚刚迎来ADC药物的研发热潮，我们预计市场将在未来5年内快速成长。（报告来源：未来智库）
2全球ADC研发热情高涨，差异化竞争是关键
全球ADC热门靶点集中，适应症以实体瘤为主
全球共有款ADC药物在研，大多数处于临床早期。近年来，ADC药物在全球掀起研发热潮，成为众多新药研发企业重点布局领域。根据Insight数据库统计，截至年12月29日，全球共有个ADC药物处于不同研发阶段。目前大部分ADC药物处于临床早期，仅15款产品已上市（占比4%，其中一款为印度上市的Kadcyla仿制药），13个候选药物进入临床III期阶段（占比3%），而处于临床I期、临床前阶段的药物高达、款，分别占比约三分之一。
全球ADC药物研究靶点集中在经验证的成熟靶点，热门靶点药物竞争日趋激烈。全球已知靶点的个ADC药物（个药物中，98个靶点尚未披露），较为热门的靶点包括HER2、CLDN-18.2、CD19、FRα、CD33、ROR1、CD70、CD、IL3RA、DLK1等，大多为已有药物获批上市、经验证的成熟靶点。其中在研药物数量最多的是HER2，共有40个，CLDN-18.2排名第二，共有14个。此外，个ADC药物布局靶点没有同类产品在研（占比25%）。
全球ADC药物适应症以实体瘤为主，并向眼病、自身免疫等领域延伸。从全球在研ADC药物适应症布局情况看，肿瘤占绝大多数。与已上市的药物的适应症布局情况不同（14款上市产品中，7款用于血液瘤治疗，7款实体瘤），在研ADC药物更多往实体瘤延伸（占比高达64%），主要集中在乳腺癌、肺癌、胃癌等患病人群较多的癌种，血液瘤占比18%。其他适应症包括类风湿性关节炎、AL淀粉样变性、金黄色葡萄球菌血症、移植物抗宿主病以及年龄相关黄斑变性等眼病。
国内ADC研发仍处于起步阶段，后期管线以引进为主
国内药企ADC药物研发仍处于起步阶段，后期管线产品以外企及联合开发为主。根据Insight数据库统计，截至年12月29日，国内共有74个ADC药物处于不同研发阶段。其中临床I期占比最高（为35%），这部分药物以国内企业自主研发为主，代表企业包括荣昌生物、科伦药业、恒瑞医药、多禧生物等。处于临床后期（III期及以上）的产品共有17款，其中本土企业申报的产品仅3款，该部分药物主要由海外药企开发，多是海外已经上市或进入临床后期的产品。除荣昌生物、东曜药业、百奥泰（已终止）的3款药物为自主研发外，其余均由外企研发。国内药企为实现ADC药物的快速上市，积极引进海外临床后期的ADC产品，包括云顶新耀、华东医药和浙江医药等。
国内ADC药物研究靶点扎堆HER2和TROP2，血液瘤相关靶点布局相对较少。国内已知靶点的69个ADC药物（74个药物中，5个靶点尚未披露），较为热门的靶点包括HER2、TROP2、CLDN-18.2、MET、NECTIN4、CD79B、TNFRSF8、CD20、MSLN和EGFR。相比全球热门靶点，CD22、BCMA等靶向血液瘤的靶点布局明显减少。其中在研药物数量最多的是HER2，共有22个，TROP2排名第二，共有7个。国内约三分之一的ADC药物靶向HER2，目前除2款已获批上市，4款处于临床III期外，尚有9款处于临床I期。随着越来越多ADC药物布局靶向HER2，预计该靶点的ADC药物将面临较为激烈的竞争格局。
国内ADC药物适应症以实体瘤为主，尚未有本土药企布局肿瘤以外领域。从国内在研ADC药物适应症布局情况看，实体瘤占绝大多数（70%），血液瘤次之（15%），与全球适应症布局基本相似。而其他适应症仅有KodiakSciences的KSI-布局糖尿病黄斑水肿等眼科疾病，尚未有本土药企涉足肿瘤以外的领域。
ADC药物市场潜力巨大，全球掀起合作/并购热潮
最早上市10款ADC药物市场潜力巨大，预计年全球ADC药物市场规模有望超过亿美元。根据发表在NatureReviews的《Theoncologymarketforantibody-drugconjugate》（CarolinadoPazo等）一文，最早上市的10款ADC药物市场规模预计到年将超过亿美元。其中trastuzumabderuxtecan（Enhertu，阿斯利康/第一三共）已获批多个乳腺癌（含HER2+、HR+/HER2-及三阴性）适应症，并且用药时间较长，将以62亿美元的销售额成为最畅销的ADC药物。Enfortumabvedotin（Padcev，Seagen/安斯泰来）获批治疗经治的转移性尿路上皮癌，未来有望适应症拓展至患者人群更多的早期阶段，年全球销售额有望达到35亿美元，位居第二位。在全球ADC药物研发热潮下，随着未来更多其他ADC药物获批以及适应症的不断拓展，销售额有望快速增长。假设到年，最早上市的10款ADC药物占据40%市场份额，则全球销售额有望达到亿美元。
经我们测算，HER2ADC药物年国内市场空间超30亿元。HER2靶点的扎堆也反映该靶点ADC药物较大的市场空间。国内靶向HER2的ADC药物适应症集中在晚期乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌，代表性药物包括罗氏/ImmunoGen的恩美曲妥珠单抗，荣昌生物的维迪西妥单抗。我们以晚期乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌这三个主要的适应症测算国内HER2ADC药物的市场空间。根据我们测算，到年国内HER2ADC药物用于治疗晚期乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌的市场规模分别为17.17亿、13.84亿、0.36亿，合计31.37亿元。
国内药企ADC药物研发仍处于起步阶段，荣昌生物进度国内领先。相比美国，国内ADC药物起步较晚，首款ADC上市时间间隔21年。进展最快的荣昌生物维迪西妥单抗于年6月获批上市，成为国内首款上市的国产ADC药物，此外进度较快有正在申报上市的云顶新耀（与Immunodedics合作），处于临床III期的东曜药业（自主研发）、齐鲁制药（与SesenBio合作）、浙江医药（自主研发）、华东医药（与ImmunoGen合作）、缔脉生物（与KodiakSciences合作）。恒瑞医药布局的ADC药物尽管仍处于研发早期，管线数量国内最丰富（1款II期、6款I期，靶点涉及HER2、c-MET等）。
全球掀起ADC药物合作/并购热潮，争取快速布局ADC药物赛道。国内外众多企业看到ADC药物巨大的临床潜力以及不断扩展的适应症，为了瓜分ADC药物广阔市场空间的份额，在自主研发的同时，通过战略合作，并购等方式快速布局ADC药物赛道。其中较为著名的是阿斯利康接连与第一三共签订三款ADC药物（靶向HER2、TROP-2、HER3）的合作，以及吉利德以约亿美元收购Immunomedics，获得了其一款靶向TROP2的商业化ADC产品Trodelvy全球首个上市的靶向TROP2的抗体偶联物。（报告来源：未来智库）
3ADC研发壁垒高，三大元件不断优化
抗体：高特异性、内吞作用，决定ADC疗效的关键因素
不同的嵌合抗体的免疫原性程度不同，降低鼠源性有利于解决异种蛋白的排斥问题。早期ADC药物采用鼠源抗体，易引起急性超敏反应或产生人抗鼠中和性抗药抗体，第二、三代ADC药物中，人源化抗体广泛使用，极大的规避了上述问题。
已上市ADC药物抗体种类以IgG1为主。从抗体种类来看，目前所有在研ADC药物均采用免疫球蛋白G（IgG），这种生物分子具有多个天然结合位点，并可被进一步修饰产生新的活性位点，此外，IgG对于靶抗原具有高亲和力，在血液循环中半衰期较长，因此是ADC药物抗体部分的理想选择。IgG共有四种亚型（IgG1、IgG2、IgG3和IgG4），已上市ADC药物中，除辉瑞的Mylotarg和Besponsa采用IgG4抗体，其余均选择IgG1作为抗体。
IgG1具有较强ADCC、CDC效应及更长半衰期。IgG1和IgG3相较于IgG2和IgG4具有更强的抗体依赖的细胞毒效应（ADCC）和补体依赖的细胞毒效应（CDC），可与细胞毒素形成协同作用杀伤肿瘤细胞，然而IgG3分子循环半衰期较短，血浆清除速度过快，因此不是ADC抗体的最佳选择。也有部分研究者认为ADCC作用加上小分子毒性药物将导致ADC药物毒性过强，但目前尚无定论。此外，IgG2和IgG4铰链区二硫键较难还原，ADC生产难度较大，并且IgG4抗体易发生Fab臂交换，形成新的杂合IgG4，低pH条件下稳定性不及IgG1。但对IgG4的重链改造可有效解决这一问题，因此对不同抗体亚型的修饰以增强稳定性或抗体特异性可能是未来研发的新方向。
理想的抗原应具备以下几个特征：（1）抗原具有高特异性。即在肿瘤细胞高表达而在正常细胞低表达，以减少ADC药物的脱靶效应；（2）目标抗原应具有胞外表达域，以便循环中的抗体结合并进入目标细胞；（3）抗原不分泌至胞外进入血液循环，以避免抗体在循环中与游离抗原结合，导致全身性毒性；（4）抗原具有内吞作用，使其与抗体结合后，ADC药物能被转运到细胞内，介导细胞毒素发挥杀伤作用。
抗原选择的“加分项”而非必要因素包括：（1）干扰细胞生长。ADC药物对细胞生长的抑制作用主要通过内化而非抑制细胞生长。然而结合可参与细胞分裂通路的抗原（譬如CD30、CD70）可增长ADC药物的疗效；（2）旁观者效应。肿瘤细胞具有一定的异质性，抗原-抗体结合诱导的ADC药物内吞仅对部分肿瘤细胞有效。部分抗原表达的肿瘤细胞被杀伤后会释放活性氧自由基、细胞毒性代谢物及ADC药物到周围的肿瘤细胞。
理想的抗体应具备以下几个特征：（1）高特异性及低抗原免疫原性是ADC药物抗体的主要特征。可避免抗体非特异性结合到其他抗原造成对正常细胞的损伤，或在抵达目标肿瘤细胞前的消耗；（2）抗体的高亲和力。抗体与抗原较高的亲和力可促进ADC药物的高效内吞；（3）受体介导的抗体内吞。《CaseStudy:Anantibody-drugconjugatetargetingMUC16forovariancancer.》（LeipoldDet.al）一文的研究表明针对同一抗原的不同抗体具有不同的程度的内吞作用，快速的内吞作用可减少ADC的脱靶效应，从而提高药物疗效及安全性。此外，内吞的途径也十分重要，假设ADC药物内吞后被运输到高尔基体或内质网（非水解环境）而不是溶酶体（可水解环境），则将大大影响ADC药物细胞毒素的释放。
抗体选择的“加分项”而非必要因素为抗体本身的治疗作用。抗体的治疗作用通常是通过免疫反应介导，包括抗体介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体介导的细胞吞噬作用（ADCP）、补体介导的细胞毒性作用（CDC）以及细胞因子激活通路的调节，这些治疗作用可提升ADC药物对目标细胞的杀伤作用。
连接子：精准切割、高均一性，决定ADC安全性的关键因素
连接子是决定ADC药物系统毒性及临床疗效的关键组分。连接子的作用主要体现在两个方面：（1）确保当ADC药物仍在血液循环中时，细胞毒素紧紧与单抗连接。在血液中不稳定的连接子会导致细胞毒素提前释放，致使严重的全身性毒副作用，并且降低了抵达肿瘤组织的ADC药物数量；（2）确保当ADC进入肿瘤细胞后，细胞毒素可有效释放。由此可见，连接子是决定ADC药物系统毒性及临床疗效的关键组分。
连接子可大致分为两类：可切割连接子（cleavablelinker）和不可切割连接子（non-cleavablelinker）。二者在二三代ADC药物中均有应用。可切割连接子利用肿瘤细胞（低pH，还原环境）和循环内环境（如溶酶体的蛋白水解酶）差异断裂并释放细胞毒素。
可切割连接子：可分为三种类型：（1）酸依赖性腙键（代表性药物如Mylotarg）；（2）氧化还原依赖的二硫键；（3）可酶切肽键。然而，在临床上这些可剪切连接子在血液循环中都有不同程度释放，导致系统性毒性，这也是Mylotarg因毒性较高撤出市场的主要原因之一。
不可切割的连接子：（譬如硫醚键--代表性药物Kadcyla）的优势在于血液环境中更加稳定，仅在溶酶体中切割释放细胞毒，安全性明显更好。然而不可切割连接子通常会残留在细胞毒素上，影响其杀伤活性及细胞穿透性。因而对周围的异质性肿瘤细胞杀伤作用有限，不能充分发挥旁观者效应。
提高产品均一性，定点偶联有效拓宽治疗窗
传统随机偶联方式产生的ADC为异质混合物，均一性和稳定性差。ADC利用连接子将单抗与细胞毒素连接，传统ADC药物多采用随机偶联方式，利用赖氨酸的氨基或打开链间二硫键获得的半胱氨酸的巯基进行偶联，难以控制偶联位置和数量。因此传统的ADC药物是高度异质混合物，包含了不一样的DAR和不一样的偶联位点，稳定性差，易发生聚集，且其中的细胞毒素容易脱落而产生非治疗性毒副作用均一性较差，稳定性低，影响药效与治疗窗口。
赖氨酸偶联：抗体表面的赖氨酸能和连接子上的琥珀酰亚胺（NHS）酯反应，从而构建ADC。IgG分子具有超过80个赖氨酸残基，其中溶剂可及性高的位点超过20个，这些氨基酸均可被酰化偶联导致异质混合物的产生，因此采用赖氨酸偶联得到的ADC药物异质性较强。使用该偶联法的代表性ADC药物有Kadcyla、Mylotarg及Besponsa。
二硫键还原半胱氨酸偶联：通过抗体上的半胱氨酸和连接子上的马来酰亚胺发生反应构建ADC。IgG序列内的半胱氨酸残基较赖氨酸数量少很多，一个IgG含有16对二硫键，其中12对为链内，4对为链间。4对链间二硫键在还原剂作用下可还原出8个具有亲核性能的巯基，是偶联的潜在位点。相较赖氨酸偶联，该偶联方式显著降低ADC的异质性，得到均一性更高的ADC。然而这种偶联方式的二硫键可完全或部分还原，导致产生的ADC每个抗体最多有8个有效载荷，仍会产生不均一的ADC药物。该法是目前使用最多的偶联方式，譬如Adcetris、Trodelvy和Enhertu。
近年来定点偶联技术的出现实现了抗体和小分子毒素的定点定量偶联，均一稳定，具有更好的活性和药动学特性，有效拓宽了治疗窗，极大推动了ADC领域的发展。定点偶联技术主要分为五类：Thio-Mab技术、引入非天然氨基酸、糖基偶联、氨基定点偶联和酶促多肽偶联。
Thio-Mab技术：Thio-Mab技术由Genetech首先开发，在抗体Fab表面筛选出反应性半胱氨酸的突变位点（曲妥珠单抗的LC-V和HC-A）进行半胱氨酸突变，利用三（2-羧乙基）膦（TCEP）或二硫苏糖醇（DTT）只打开抗体链间二硫键，并使突变的半胱氨酸的巯基处于自由态，再应用CuSO4或脱氢抗坏血酸（dhAA）将链间二硫键重新连接，最后利用游离巯基与药物连接子反应，实现抗体药物定点偶联。
引入非天然氨基酸：该技术通过引入可特异性识别非天然氨基酸的tRNA和氨酰tRNA合成酶，与对应的非天然氨基酸结合形成氨酰tRNA，再通过其反密码子与mRNA上的密码子互补，将非天然氨基酸整合到多肽链中。引入的非天然氨基酸上的酮基或叠氮基官能团可与连接子-毒素定向偶联。形成的化学键非常稳定，在血液中不易解离。Ambrx开发的EuCODE平台和SutroBiopharma开发的XpressCF+平台分别利用引入非天然氨基酸的酮基和叠氮苯丙氨酸残基开发了ARX和Stro-、Stro。
糖基偶联：Synaffix的GlycoConnect技术利用糖苷内切酶使天然抗体上的糖基暴露出N-乙酰氨基葡萄糖，进而将经叠氮修饰后的N-乙酰半乳糖胺利用糖基转移酶连接到抗体的N-乙酰氨基葡萄糖上，被叠氮修饰后的抗体进一步与双环酮修饰的连接子-毒素发生点击化学反应，形成稳定的共价键，得到定点偶连的ADC。年4月，上海美雅珂以1.25亿美元引入Synaffix的GlycoConnect和HydraSpaceADC技术，用于开发ADC药物。
特定赖氨酸的氨基定点偶联：由于抗体上的赖氨酸数目众多，利用赖氨酸偶联将导致位置和数量高度不均一。氨基定点偶联策略利用赖氨酸在特定pH下与亲核试剂的反应速率差异，选择合适的连接子，可选择性与特定赖氨酸残基偶联。四川科伦的A是全球首个基于此技术开发的ADC药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌。
酶促多肽偶联：利用基因工程技术使抗体中产生能被某些酶识别的相关氨基酸序列，再利用酶对底物的特异性将其中的特定氨基酸残基进行改造，从而实现定点偶联。主要包括SMARTag技术、ConjuAll技术等，分别利用甲酰甘氨酸合成酶（FGE）和类异戊二烯转移酶。由LegoChemBiosciences与复星医药合作开发的FS-（LCB14-0）采用的就是LegoChem公司的ConjuAll技术。
由于定点偶联对ADC药物的活性和药物动力学特性都有至关重要的作用，定点偶联仍是以后ADC发展的方向，推动ADC药物向这高均一性、高稳定性和高药效性发展。目前已上市的ADC药物大多采用随机偶联方式。随着定点偶联技术的发展，ADC药物将展现出更大的临床治疗价值。
细胞毒素：高毒性、高稳定性，决定ADC活性的关键因素
细胞毒素是决定ADC药物杀伤力大小的关键因子。理想的细胞毒素应该具有以下几个特性：
具有高毒性：通常中度毒性的细胞毒素分子杀死单个细胞需要的数量大于，而每个肿瘤细胞表面大约存在个抗体能结合的抗原。并且，从ADC药物的细胞毒素通过抗体抗原结合内吞进入细胞、到在细胞内释放出细胞毒素分子的过程中，实际能够进入到细胞的细胞毒素分子数很低（被内化的抗体不到注射剂量的0.1%）。因此ADC药物携带的细胞毒素首先有具有很强的毒性（IC50应小于10nM）。
低免疫原性：高毒性的细胞毒素可以在植物、动物或微生物中提取，确保细胞毒素在人体中的免疫原性小到可以忽略不计。
高稳定性：细胞毒素应该在药物制备和储存时维持稳定；在血液循环中能保持稳定性，因为细胞毒素会长时间在血液中循环，要避免其在血液中释放或分解；在细胞质和溶酶体中保持稳定，不受低pH条件影响而分解。
具有可修饰的官能团：细胞毒素分子要有可修饰的官能团或可引入官能团的位点，能进一步与单克隆抗体相连。
ADC药物所用细胞毒素可分为三类，微管蛋白抑制剂最为常见。早期ADC药物开发选用了临床上常用的化疗毒性药物，包括多柔比星、甲氨蝶呤、丝裂霉素、氟尿嘧啶及长春碱等，但与抗体连接后，在低浓度下杀伤肿瘤细胞的效果太弱，因此不能作为ADC药物的细胞毒素。目前临床试验或已上市ADC药物所用的细胞毒素约6-8个，主要是天然来源，按作用方式可大致分为三类：（1）微管蛋白抑制剂（奥利斯他汀类Auristatins和美登素生物碱类DMs）；（2）DNA合成抑制剂（卡奇霉素calicheamicin、多米卡星duocarmycin，及吡咯并苯二氮类pyrrolobenzodiazepine，PBDs等）；（3）拓扑异构酶抑制剂和RNA聚合酶II抑制剂（喜树碱衍生物和α-鹅膏蕈碱）。其中最常见的是微管蛋白抑制剂，占临床开发中的ADC药物的一半以上。
微管蛋白抑制剂：多拉司他汀10(dolastatin10)是年报道的海洋来源的毒性多肽分子,能够抑制有丝分裂，但由于毒性太大而不能单独作为药物使用。奥利斯他汀类是多拉司他汀10的衍生物，具有较大的细胞毒性；其中单甲基auristatinE(MMAE)和单甲基auristatinF(MMAF)具有更好的水溶性、稳定性及易于引入连接基等特性，能够引起细胞周期G2/M期的阻滞，是常用ADCs细胞毒分子。（使用auristatin的代表性ADC药物：Adcetris、Polivy、Padcev、Blenrep）；DMs是天然化合物美登素的硫醇化合物，与长春碱对微管蛋白的作用位点相同，但具有更强的毒性。其中，DM1和DM4是ADCs中常用细胞毒分子，同样能引起细胞周期G2/M期的阻滞（使用DMs的代表性ADC药物：Kadcyla）。
DNA合成抑制剂：卡奇霉素是从棘孢小单胞菌中分离得到的烯二炔化合物，能够与DNA序列TCCTAGGA的小沟结合，引起双链断裂；多米卡星是从链霉菌属细菌中分离出来的抗菌素，其细胞毒性能达到皮摩尔级别，能够烷基化DNA中富含AT碱基的小沟，引起DNA断裂；PBDs同样是从链霉菌属细菌中分离得到的抗肿瘤抗菌素，能够结合到DNA小沟上，识别5’-嘌呤-G-嘌呤-3’-序列，与鸟嘌呤碱基的C2位氨基共价结合，具有较强的毒性。
拓扑异构酶抑制剂和RNA聚合酶II抑制剂：喜树碱衍生物SN-38和DX-f是目前用于ADCs的2种细胞毒分子，作用于拓扑异构酶Ⅱ。SN-38是抗肿瘤药物伊立替康(半合成水溶性喜树碱类衍生物)的活性代谢物，毒性比伊立替康强3个数量级，但溶解性较差，不能直接作为药物使用，然而可将其作为细胞毒分子与单抗相连形成水溶性的ADCs使用。DX-f是依沙替康的甲磺酸盐，是一种水溶性抗肿瘤药物，抗肿瘤活性强于其他喜树碱衍生物，并且能有效阻止P-糖蛋白(P-gp)介导的多药耐药，也被用于ADCs研究。（使用喜树碱衍生物的代表性ADC药物：Enhertu和Trodelvy）；α-鹅膏蕈碱是双环八肽毒素，对RNA聚合酶Ⅱ具有较高的选择性，目前用其作为细胞毒分子的ADCs都处在临床前研究阶段。
目前普遍认为，单个抗体携带2～4个细胞毒分子(即DARs为2～4)的ADCs具有较佳的抗肿瘤活性且具有较低的不良反应。
ADC药物技术壁垒高，催生CDMO业务旺盛需求
研发生产面临挑战，CDMO行业赋能ADC药物开发
ADC药物研发生产技术复杂，对药企相关能力要求较高。ADC药物极大的治疗潜力使其成为国内外众多创新药企业加码布局、研发的热门方向。ADC药物的设计研发不是抗体、连接子、细胞毒素三部分的简单结合，需要选择合适的组合使整体疗效和安全性达到最优。生产工艺同样复杂，包含了单抗、原液、制剂等多个生产环节，尤其是生物偶联技术，门槛高，难度大。这些因素对ADC药物原研企业的研发生产及商业化能力提出巨大挑战。
CDMO企业赋能新兴Biotech企业进行ADC药物创新研发。国内ADC研发管线中新兴Biotech公司占比大，绝大多数原研团队无法同时兼具生物制剂、小分子、偶联技术的开发生产能力。研发、生产技术的高壁垒促使大多数药企寻找合同研发生产组织（CDMO）机构赋能创新。CDMO企业可提供包括抗体、连接子、细胞毒素以及偶联技术的开发服务，以及后期临床阶段所需药物的生产服务。据了解，全球大多数ADC药物以外包为开发形式，借助CDMO企业更快进入临床阶段以及市场。海外公司为了控制研发成本也选择价格低廉的国内CDMO企业进行合作。
同类型靶点扎堆布局加剧ADC药物竞争，ADC药物的CDMO市场需求巨大。伴随国内外ADC领域进入快速发展阶段，尤其是同类型靶点的竞争加剧，高效的临床推进和差异化的适应症开发策略成为ADC药物布局药企未来取得市场竞争优势的重心，因此选择合适的CDMO伙伴合作也是这些药企研发生产的重要策略。CMDO市场存在大量的未满足需求，仅少数几家本土企业布局ADC赛道CDMO服务领域，如药明生物、东曜药业、迈百瑞生物、凯莱英医药和臻皓生物。此外，药品上市许可持有人制度（MAH制度）等新政的实施推动CDMO公司更快发展。在市场需求和政策扶持的共同作用下，国内CDMO行业加速发展，未来ADC药物CDMO市场空间将非常广阔。
响应市场需求，CDMO企业打造“端到端”一体化平台
多家CDMO企业响应市场需求，打造ADC产品“端到端”一体化服务平台。过去，ADC原研企业需要寻找多家CDMO企业分别就单抗、细胞毒素、连接子和偶联等不同领域展开合作，且不同CDMO可能分布在不同国家和地区，一方面导致研发生产效率低下，另一方面为生产和供应链管理带来诸多困难。如今，ADC药物研发和商业化浪潮已至，对产品开发速度要求也不断升高。多家CDMO企业响应市场需求，打造ADC产品“端到端”一体化服务平台，行业内呈现扩张和整合的态势。近期，ADC药物CDMO领域有两项重大合作：药明生物和合全药业成立药明合联，聚焦偶联药物的CDMO服务；东曜药业与博瑞医药强强联合，优势互补。年年底，迈百瑞生物也将CDMO服务产业链从研发阶段扩展至商业化生产。
药明合联成立，打造全球领先一体化CDMO服务平台。药明生物是全球大分子领域CDMO龙头企业，早在年就开始布局ADC市场。目前在ADC领域，药明生物共开展40多个项目，其中还包括1个即将进入商业化的III期临床项目。药明康德子公司合全药业是聚焦于小分子药物的CDMO企业，掌握了先进的高活性毒素分子和连接子的工艺技术，为小分子的评估提供极大灵活性。年5月，药明生物与合全药业成立合资公司药明合联，该公司将专注于ADC和其他生物偶联药物的CDMO服务，建立起ADC药物研发生产端对端的一站式服务平台，提供ADC从提出概念到商业化生产所需要的一整套服务。药明生物和合全药业曾多次紧密合作，为全球ADC研发团队提供CDMO服务。如今两个公司强强联手，成立合资企业，将更好地整合双方优势资源，推动ADC药物更快上市。
东曜药业CDMO业务持续扩大，与博瑞医药强强联合。东曜药业专注于肿瘤创新药的研发与商业化，也是国内首批布局ADC赛道的公司。利用自身平台及商业化生产优势，东曜药业开启了CMO/CDMO的业务模式。多年耕耘，公司搭建起ADC药物的全产业链平台，从药物开发到产业化形成一整套服务体系。生产方面，东曜药业拥有完整的ADC分析、偶联工艺及放大技术，能够在同一个生产车间集中完成单抗、ADC原液和制剂的关键生产环节，大大降低了风险管控难度。7月19日，东曜药业与博瑞医药宣布达成战略合作协议，共同开展ADC领域的CDMO服务。博瑞医药在复杂小分子的研发和注册方面有丰富的经验，未来将负责提供连接子和小分子毒素等中间体，与东曜药业实现资源互补。
迈百瑞是国内ADC领域的CDMO头部企业，拥有先进的ADC技术平台。迈百瑞总裁李新芳博士曾在全球率先从事ADC药物研发的公司ImmunoGen工作十三年，深度参与多个ADC研发项目。李新芳博士自年加入迈百瑞后，加速公司成为ADC领域CDMO赛道上的领跑者。年，迈百瑞荣获Frost＆Sullivan颁发的“ADC药物CMO全球成长卓越领导奖”。年年底，公司ADC专用商业化制剂线正式投产，借此，迈百瑞已具备ADC药物从早期开发到商业化生产的全链条服务能力：包括ADC所需的抗体、连接子和小分子毒素生产、ADC偶联和制剂生产等。目前在国内借助于CDMO获得临床试验批件的ADC新药中，迈百瑞为半数以上的项目提供了服务，印证了公司在国内ADC领域CDMO行业的服务品质和头牌地位。
4海外ADC上市药物疗效优异，标准疗法不断被刷新
Adcetris：为CD30阳性淋巴瘤患者带来新希望
Adcetris（brentuximabvedotin）是全球第一款获批上市的第二代ADC药物。Adcetris由Seagen公司研制，从年上市至今已围绕治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）获批6个适应症。年武田与Seagen达成授权协议，获得了该药在除美国和加拿大之外全球其他国家的商业化权利。该ADC药物由靶向CD30的嵌合IgG1单克隆抗体cAC10和一种微管蛋白抑制剂（单甲基auristatinE，MMAE）通过一种蛋白酶敏感的可剪切连接子随机偶联而成，其中CD30是HL和sALCL的明确标志物。淋巴瘤患者预后差，对于复发患者治疗措施更为有限，存在较大的未满足临床需求。
Adcetris治疗复发或难治性cHL主要临床终点ORR为75%。在一项全球多中心、开放标签、II期研究中（NCT），例自体干细胞移植后复发或难治性cHL患者接受每3周一次的Adcetris静脉给药（1.8mg/kg），主要临床终点为放射性诊断设备的客观缓解率（ORR）。结果显示，在94%患者中检测到肿瘤缩小，ORR为75%（95%CI，64.9%-82.6%），CR为34%（95%CI，25.2%-44.4%），总体疾病控制率DCR高达96%（90.3%-98.9%）。
Adcetris治疗复发或难治性cHL次要临床终点mPFS为5.6个月，12个月OS为89%。在肿瘤有所缩小的患者中，mDOR为6.7个月（95%CI，3.6-14.8个月）。在完全缓解（CR）的患者中DoR为20.5个月（95%CI，10.8个月-NE）。截止数据分析日，个患者中28个死亡，总体12个月生存率为89%（95%CI，83%-95%）。所有患者的评估mPFS为5.6个月（95%CI，5.0-9.0个月），而对于Adcetris治疗后完全缓解患者（CR），mPFS长达21.7个月，无疾病进展生存期较无CR的患者显著延长。
Adcetris治疗复发或难治性sALCL主要临床终点ORR为83%。一项评估Adcetris单药治疗复发或难治性sALCL患者的多中心、开放标签、II期研究中（NCT），共58名患者入组，每三周用药一次（1.8mg/kg）。临床结果显示，总体ORR为86%（95%CI，74.6%-93.9%），完全缓解占57%（95%CI，43.2%-69.8%），部分缓解占29%。在97%患者中检测到肿瘤缩小。研究者评估的ORR为83%（95%CI，70.6%-91.4%），CR为60%（95%CI，46.6%-73%）。mPFS为13.3个月（95%CI，6.9个月-NE）。截至数据分析日，18个患者死亡，mOS尚未成熟，12个月生存率为70%。
ECHELON-1和ECHELON-2两项III期临床试验结果奠定Adcetris针对cHL和sALCL的一线治疗地位。基于上述两项数据令人惊艳的临床试验，年8月，Adcetris获得FDA加速批准用于干细胞移植失败或至少2种多药化疗方案治疗失败且不适合干细胞移植的HL患者，以及至少1种多药化疗方案治疗失败的sALCL患者，成为自年以来首个获批治疗HL和sALCL的新药。在随后的研发过程中，Adcetris适应症不断扩大，改变了HL和sALCL的临床治疗格局。年ASH大会公布ECHELON-1和ECHELON-2两项III期临床试验的五年更新结果，与标准化疗方案相比，Adcetris联合化疗方案对于一线治疗晚期HL和CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者展现出更具优势的PFS，奠定其作为较一线标准化疗更优选择的临床地位。
截至年12月，Adcetris在全球超过75个国家获批上市，适应症多达6个。Adcetris于年5月获得NMPA批准在中国上市，用于治疗复发或难治性sALCL或CD30阳性HL成人患者。年Adcetris全球销售额高达6.59亿美元，同比增长5%，H1全球销售为3.45亿美元，同比增长4%。
Kadcyla：全球商业化最成功的ADC药物
Kadcyla系全球首款用于治疗实体瘤，也是国内首个上市的ADC药物。Kadcyla(ado-trastuzumabemtansine,T-DM1)是罗氏制药公司继赫赛汀（曲妥珠单抗）和帕捷特（帕妥珠单抗）之后推出的第三款HER2产品，进一步巩固其HER2霸主地位。年，Kadcyla获得FDA批准上市，成为首款治疗实体瘤的ADC药物，也是首个靶向HER2的ADC产品。Kadcyla由靶向HER2的赫赛汀与Immunogen公司提供的微管蛋白抑制剂美坦新（DM1）通过稳定的不可剪切连接子MCC连接而成。Kadcyla有两项适应症在全球获批：（1）在多个国家/地区被批准作为单一药物，治疗先前接受赫赛汀和紫杉烷类化疗（单独或联合）的HER2阳性晚期乳腺癌患者（2）Kadcyla在美国和欧盟被批准用于新辅助治疗后有残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助（手术后）治疗，该适应症年1月获得NMPA批准上市后，成为中国首个获批上市的ADC药物。
Kadcyla对比赫赛汀用于早期乳腺癌患者辅助治疗取得优效结果。Kadcyla国内上市申请获批主要基于随机、开放标签、多中心II期KATHERINE研究的结果（主要临床终点iDFS）。KATHERINE共招募例新辅助疗法治疗后在乳腺和/或腋窝淋巴结中仍有病理性侵袭性病灶残留的HER2阳性的早期乳腺癌患者，在术后以1:1随机分组，分别接受Kadcyla或赫赛汀作为辅助治疗。该研究旨在比较Kadcyla和赫赛汀作为术后辅助治疗对于这些新辅助治疗后有病灶残留的HER2阳性的早期乳腺癌患者的疗效和安全性。结果显示，治疗3年后，Kadcyla和赫赛汀两组患者主要终点无浸润性生存率（iDFS）分别为88.3%和77.0%，Kadcyla与赫赛汀相比，iDFS显著更高，复发或死亡风险降低50%。
Kadcyla对比化疗延长患者无进展生存期9.6个月，NCCN指南将其列为HER2阳性乳腺癌二线治疗首选方案。另外两项III期临床试验EMILIA和TH3RESA评估Kadcyla单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。EMILIA是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，入组患者为例既往赫赛汀和紫杉类治疗失败的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，按1:1随机分配，接受Kadcyla或对照药物（卡培他滨和拉帕替尼）。试验结果表明，Kadcyla组和对照组主要终点中位PFS分别为9.6和6.4个月（HR=0.65），次要终点中位OS分别为30.9和25.1个月（HR=0.68），ORR分别为43.6%和30.8%。安全性分析与既往报告相似。基于此，NCCN指南将Kadcyla列为不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌二线治疗首选方案。
Kadcyla治疗三线及以上晚期乳腺癌患者较化疗方案PFS及OS显著获益。TH3RESA为Kadcyla与研究者选择的化疗头对头比较治疗HER2阳性转移性乳腺癌的多中心、随机、开放标签III临床研究，共纳入例既往接受过至少2种HER2靶向治疗的晚期乳腺癌患者，随机分为Kadcyla组和研究者选择的化疗组（分组比例2:1）。结果显示，Kadcyla的中位PFS优于研究者自选的化疗方案（6.2个月vs.3.3个月，HR=0.），Kadcyla组中位OS延长将近7个月（22.7个月vs.15.8个月，HR=0.68）。同时Kadcyla组展示出更高的安全性，3级以上的不良反应率为40%（对照组为47%）。该临床试验显示Kadcyla组患者PFS和OS的显著获益，展示出Kadcyla在多线HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗的优异临床数据。
Kadcyla联用免疫疗法的临床试验正在积极开展。Kadcyla在单药治疗乳腺癌取得成功之后也开展了与免疫疗法联用的临床试验。II期临床试验KATE2比较Kadcyla+Tecentriq联用与Kadcyla单药治疗晚期HER2阳性乳腺癌的临床疗效，两组之间PFS无明显差异且联用组副作用更为明显。近期，罗氏开展一项全球多中心、随机、双盲的III期临床试验（KATE3研究），旨在评估Kadcyla+Tecentriq联用与Kadcyla单药用于治疗HER2、PD-L1双阳性晚期乳腺癌患者的安全性和有效性。
得益于优异的临床疗效，Kadcyla成为目前全球商业化最成功的ADC药物。年全球销售额达18.69亿美元，同比增长33%，在年度全球最畅销肿瘤药物中位列第十一。
Enhertu：多癌种治疗展现非凡实力
Enhertu是已获批ADC药物中研发管线布局最广的药物，被称为抗癌“神药”。Enhertu（trastuzumabderuxtecan，DS-）是利用第一三共开发的一款第二代ADC药物，由靶向HER2的人源化IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）、公司创新合成的新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-衍生物，DXd）和可剪切4肽链接子三部分组成。年3月，第一三共与阿斯利康达成一项总额高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开展全球范围内Enhertu多个适应症的开发和商业化。Enhertu是目前已上市ADC药物中研发管线布局最广的药物，在乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌等多个领域都展现出非凡的治疗潜力，被称为抗癌“神药”。目前，Enhertu有两个FDA获批的适应症：HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌三线及以上；HER2突变的胃或胃食管交界腺癌二线治疗，成为该癌种获批的首个ADC药物。
阿斯利康财报公布，Enhertu（年12月FDA获批上市）仅上市一年，在年的销售额就达万美元，年仅三季度单季度销售额接近万美元，增长迅猛。目前Enhertus针对多个癌种的临床正在快速推进，未来随着获批适应症的增多及上市地区范围的扩大，Enhertu的销售额还有巨大的上升空间。
乳腺癌
Enhertu临床数据优异获FDA加速批准上市，弥补HER2阳性患者三线标准治疗空白。乳腺癌是Enhertu最先布局的癌种。DESTINY-Breast01是一项开放标签、单臂、多中心的II期临床研究，评估Enhertu在经2种或多种抗HER2靶向方案治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者中的疗效和安全性。年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，Enhertu用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗获得FDA加速批准上市。SABCS大会上公布的最新结果显示，中位随访时间20.5个月后，ORR达61.4%（SABCS公布经ICR确认的ORR为60.9%），相比较于其他HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的临床研究中ORR约40%-50%，Enhertu的疗效非常显著。mPFS长达20.8个月，初步mOS为24.6个月（OS数据成熟度约35%），12个月时OS率为85%，18个月时OS率74%。
安全性评估方面，最常见的3级及以上不良事件包括中性粒细胞减少（20.7%）、贫血（8.7%）和恶心（7.6%）。
Enhertu对HER2+乳腺癌伴脑转移患者同样有效。对于HER2+乳腺癌伴脑转移的患者，目前的治疗措施仍然十分有限。年ASCO大会公布研究者对DESTINY-Breast01队列中伴有脑转移的患者的亚组分析，结果显示经ICR确认的ORR高达58.3%，中位缓解持续时间为16.9个月，体现了Enhertu在HER+乳腺癌伴脑转移患者中优异的疗效。目前，公司已开展4项临床研究，用于Enhertu在HER2+乳腺癌伴/不伴脑转移患者中的疗效评估：DESTINY-Breast07(NCT),DESTINY-Breast12(NCT),TUXEDO-1(NCT),DEBBRAH(NCT)。
Enhertu与Kadcyla针对二线HER2阳性乳腺癌头对头III期临床取得优效性结果。目前，Kadcyla是NCCN治疗指南中不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌二线治疗首选方案，而Enhertu获批上市的适应症为三线及以上治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌。年ESMO大会，第一三共/阿斯利康公布了Enhertu与Kadcyla头对头二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的III期DESTINY-Breast03研究的中期分析结果。该研究共招募例患者，在分别随访15.5个月和13.9个月后，Enhertu组尚未达到主要终点中位PFS，Kadcyla组中位PFS为6.8个月，Enhertu将疾病进展或死亡风险降低72%；亚组分析也显示出一致的PFS获益，包括伴发脑转移患者；次要终点OS数据尚未成熟，但Enhertu组呈现出明显改善的趋势；与Kadcyla组相比，Enhertu组ORR提高一倍多（79.7%vs34.2%）。安全性方面，两组数据相当，Enhertu安全性与既往数据一致。该结果有望使Enhertu替代Kadcyla，成为赫赛汀和紫杉烷类经治后复发的HER2阳性转移性乳腺癌患者的新治疗标准
Enhertu在乳腺领域不断拓展，未来更多优异临床数据读出值得期待。除DESTINY-Breast01外，Enhertu在乳腺领域不断拓宽布局，探索HER2低表达和HR+患者中的疗效；用药方案从最初的单药治疗到如今开启联合方案的尝试。治疗线数逐渐前移，从晚期后线开拓到辅助治疗。6月14日，DESTINY-Breast09完成首例患者给药。该项目是一项全球范围、头对头的III期临床试验，评估Enhertu单药或者联合帕妥珠单抗与标准治疗（紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）用于一线治疗HER2阳性乳腺癌患者的安全性和有效性研究。这是Enhertu的首个评估一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的临床试验，期待Enhertu在与标准疗法的比较中表现出更出色的治疗效果。
胃癌
Enhertu优于化疗方案，成为HER2+胃癌首个获批的ADC药物。基于一项开放标签、多中心、II期临床试验DESTINY-Gastric01的研究结果，Enhertu被FDA批准上市用于治疗HER2突变的胃或胃食管交界腺癌，成为HER2+胃癌首个获批的ADC药物。该研究对比Enhertu和研究调查员选择的化疗用于治疗HER2阳性的不可切除/转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的有效性和安全性。截止至年6月，试验结果显示：在例可评估患者中，Enhertu组ORR为40.0%，远高于化疗组12.5%。Enhertu组的中位OS为12.5个月，化疗组为8.9个月，例达OS事件数，成熟度为71.1%。Enhertu组与化疗组相比死亡风险降低40%（HR=0.60；95%CI:0.42-0.86），充分说明Enhertu抗肿瘤活性优于化疗方案。两组发生≥3级不良事件的概率分别为85.6%和56.5%，Enhertu组副作用较对照组更高。
评估Enhertu用于三线治疗HER2阳性晚期胃癌的III期临床试验DESTINY-Gastric01已完成，目前公司正在开展多项临床试验，探索Enhertu在胃癌一线和二线治疗适应症中的临床疗效。
结直肠癌
Enhertu治疗HER2阳性转移性结直肠癌疗效显著。DESTINY-CRC01是一项开放标签、多中心、II期临床试验，旨在评估Enhertu治疗既往接受≥两线标准治疗后出现进展的HER2阳性、不可切除和/或转移性结直肠癌患者的有效性和安全性。受试者根据免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）测得的HER2表达量被分至三个队列：A.HER2IHC3+或IHC2+/ISH+；B.HER2IHC2+/ISH2-；C.HER2IHC1+。ASCO公布的数据结果显示，A队列共53例患者，中位随访时间为62.4周，经ICR确认的ORR为45.3%，疾病控制率（DCR）为83.0%，中位缓解时间为7.0个月，中位PFS和中位OS分别为6.9（4.1-8.7）和15.5（8.8-20.8）个月。
目前无HER2+结直肠癌治疗药物获批，Enhertu为该患者人群提供潜在新选择。图卡替尼（Tukysa）是一款抗HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂。ESMO公布一项图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性RAS野生型晚期直肠癌患者临床研究（MOUNTAINEER）的初始结果，数据显示23例患者ORR为52.2%(95%CI:30.6%-73.2%)，中位PFS和中位OS分别为8.1（95%CI:3.8-NE）和18.7（95%CI:12.3-NE）个月。该结果是目前公布的HER2阳性晚期结直肠癌临床试验中疗效最显著的一项，Enhertu仅略逊于该方案。目前该适应症尚无获批的特异性药物，Enhertu有望成为治疗困境的新突破口。
安全性方面，Enhertu在DESTINY-CRC01中出现的不良事件不容忽视。其中，任意等级的间质性肺炎（ILD）发生概率为9.3%（n=8）。ILD是一种严重的不良反应，该8例患者确诊ILD后接受糖皮质激素治疗，除4例患者（Grade2）病愈外，其余4例均出现致死事件。研究者提出需要通过影像学检查等方法对受试者进行仔细监测，当出现可疑ILD时及时予以糖皮质激素干预。
肺癌
Enhertu治疗HER2过表达NSCLC患者ORR为24.5%。DESTINY-Lung01是一项开放标签、多中心的II期临床试验，旨在评估Enhertu用于治疗HER2过表达或突变的不可切除可/或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效。WCLC和ESMO分别更新了HER2过表达队列和HER2突变队列的研究结果。WCLC公布数据显示，截止至年5月，HER2过表达NSCLC患者队列共49位患者接受Enhertu治疗，ICR确认的ORR为24.5%(95%CI:13.3%-38.9%)，DCR为69.4%，中位PFS为5.4个月。其中IHC2+和IHC3+患者ORR分别为25.5%和20.0%。
Enhertu治疗HER2突变NSCLC获得FDA突破性疗法认定，更新数据显示ORR为54.9%。ASCO公布了Enhertu治疗HER2突变NSCLC患者的疗效结果，42位患者中ICR确认的ORR达到61.9%，DCR为90.5%，中位PFS为14.0个月，Enhertu由此获得FDA授予的用于治疗HER2突变转移性NSCLC的突破性疗法认定。ESMO公布的更新数据显示，截至年5月，HER2突变队列中，91位患者接受Enhertu治疗，ICR确认的ORR达到54.9%(95%CI:44.2%~65.4%)，DCR为92.3%，中位PFS为8.2个月。
5国内领军企业崛起，ADC研发热潮正当时
荣昌生物：国内ADC赛道领头羊
荣昌生物上市国内首款自主研发ADC产品，ADC药物领域国内领先。荣昌生物成立于年，是一家具有全球视野的创新型生物制药企业，专注于ADC、抗体融合蛋白、双抗、单抗等抗体药物的研发和商业化。截止至年6月，公司已开发了近20款候选生物药产品，其中10余款候选生物药产品处于商业化、临床研究或临床研究申请（IND）准备阶段，均为靶向生物创新药。公司有两款核心产品获批上市：（1）爱地希（维迪西妥单抗，RC48）是中国首款自主研发的ADC药物，也是目前唯一一款获得FDA突破性疗法认定的国产ADC产品；（2）泰它西普（RC18）是全球同类首创的重组B淋巴细胞刺激因子/增殖诱导配体双靶点融合蛋白型生物制剂，用于治疗系统性红斑狼疮。爱地希和泰它西普双双进入年国家医保药品目录，将显著提高产品可及性，有利于获得更多的市场份额和经济效益。
公司是国内ADC药物布局较广，研发进度最快的公司。爱地希于年6月9日在中国获批上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者的治疗，另一个适应症HER2表达晚期尿路上皮癌获得FDA和CDE突破性疗法认定，NDA已于近期获得NMPA批准。此外，公司就爱地希开展HER2阳性适应症差异化布局，包括胆道癌、非小细胞肺癌、乳腺癌。年6月29日，CDE公布爱地希纳入突破性治疗品种，适应症为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物的HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者，这是爱地希第三次获得突破性疗法认定，充分展现该药巨大的治疗潜力。
公司ADC药物研发管线丰富，储备雄厚。除爱地希之外，公司还有3款临床阶段ADC药物，处于临床I期或IND阶段，包括RC88、RC、RC，分别靶向于MSLN(CAK1)、c-MET和Claudin18.2。其中，RC88是靶向于MSLN的ADC药物中进展最快的一款，有望成为国内同类首创产品。RCⅠ期临床试验于7月30日获得澳洲伦理委员会许可，这是荣昌生物首次获批在澳洲开展临床试验。
爱地希（维迪西妥单抗，disitamabvedotin,RC48）
爱地希相较同类竞品的竞争优势显著。爱地希是由新型人源化IgG1HER2抗体、小分子毒素MMAE、可剪切连接子三部分组成。相较于同类竞争产品，爱地希有独特的分子结构优势，主要包括拥有自主知识产权的比标准治疗手段（曲妥珠单抗）相比对HER2具有更高亲和力的新型人源化抗体、高效的细胞内吞效应以及无溶酶体耐药性可裂解的连接子、以及较强的“旁观者效应”。
爱地希治疗三线及以上胃癌患者，主要临床终点ORR为24.4%。爱地希获批上市是基于一项开放、多中心、单臂II期临床研究，共招募了名曾接受过至少两次化疗治疗的HER2过表达胃癌或胃食管结合部腺癌患者，每两周接受一次2.5mg/kg的爱地希治疗。截至年6月22日的阶段性临床数据分析，经ICR确认的ORR为24.4%(95%CI:17.2%-32.8%),中位PFS为4.1个月(95%CI:3.5-4.8)，中位OS为7.6个月(95%CI:6.6-9.0)。安全性方面，治疗相关的不良事件主要包括白细胞计数降低（53.5%），脱发（52.8%），中性粒细胞计数降低（49.6%）及乏力（45.7%），显示出较好的风险/收益比。作为维迪西妥单抗用于治疗胃癌在中国完全获批的条件，公司于年9月启动了爱地希用于治疗胃癌的III期确证性临床试验。
爱地希治疗二线及以上尿路上皮癌，第一项II期临床试验ORR为51.2%。公司开展了一项爱地希用于治疗HER2过表达（IHC2+或IHC3+）转移性或不可切除尿路上皮癌的开放标签、多中心、单臂II期临床试验，共招募43人（其中32.6%曾接受过至少两种化疗，20.9%曾接受过免疫治疗）。该项目于年5月完成数据分析，结果显示，ORR为51.2%（n=22），DCR为90.7%(n=39)，其中部分缓解患者有22名。中位PFS为6.9个月，中位OS为13.9个月。亚组分析表明，对于不同类型的转移性尿路上皮癌和接受过PD-1/PD-L1治疗患者，爱地希具有持续强效的抗肿瘤作用。安全性方面，最常见的TRAE为感觉减退（60.5%）、脱发（55.8%）、乏力（44.2%），显示出良好的患者耐受性。
爱地希治疗二线及以上尿路上皮癌，第二项II期临床试验ORR为50%。根据该试验结果，公司启动了一项单臂、多中心、注册性II期临床试验，以评估爱地希单药治疗在既往一线化疗失败后的HER2过表达局部进展或转移性尿路上皮癌的有效性和安全性。本研究入组64名患者（85.9%曾接受过治疗两种化疗，29.7%曾接受过免疫检查点抑制剂治疗），截至年3月，试验结果显示独立影像学评估ORR达到50%，DCR为76.6%，中位PFS为5.1个月，中位OS为14.2个月。该结果于年ASCO大会发布，充分证实爱地希对于二线及以上治疗HER2阳性晚期尿路上皮癌患者有突出的疗效和生存获益。
爱地希联合特瑞普利单抗治疗尿路上皮癌患者（无需HER2、PD-1表达情况筛选）一线治疗ORR高达%。另一项爱地希联合PD-1抗体拓益（特瑞普利单抗）治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的单臂Ib/II期研究初步结果也在年ASCO大会上首次公布。17例患者完成了至少一次的疗效评价，初步结果显示整体ORR为94.1%（16/17），其中一线治疗患者ORR达%（10/10）。88.2%的患者在8±1周疗效评价时出现缓解。该结果证实了ADC药物联合免疫疗法治疗理念的科学性，在无需进行HER2表达、PD-1表达等生物标记物筛选情况下，实现尿路上皮癌治疗领域的突破，有望成为一线尿路上皮癌治疗的新选择。
爱地希针对HER2+肝转移晚期乳腺癌患者获突破性疗法认定，mPFS长达1年以上。在扎堆严重的适应症HER2阳性乳腺癌领域中，爱地希也突出重围，差异性布局用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物的HER2阳性存在肝转移的晚期患者，对于这类患者治疗指南尚无推荐的药物选择。此次突破性疗法认定是基于一项随机、对照、多中心II期临床试验，旨在评估爱地希单药治疗对比帕替尼联合卡培他滨的疗效和安全性，适应症为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物的HER2阳性乳腺癌伴肝转移患者。结果显示，爱地希对比拉帕替尼联合卡培他滨则显示出了较高的有效率（63.2%vs39.5%），同时也显示出良好的生存获益，中位无进展生存期达1年以上（12.5个月vs5.6个月）。
HER2阳性和低表达乳腺癌患者均能从爱地希治疗中获益，公司已启动HER2低表达乳腺癌患者的III期临床。年ASCO大会上，公司披露爱地希治疗HER2阳性和HER2低表达的晚期或转移性乳腺癌患者的I期和Ib期两项临床试验的合并分析结果。两项临床试验共招募70名HER2阳性乳腺癌患者，主要试验终点为评估爱地希的最大耐受剂量、安全性和明确II期临床试验的推荐剂量；Ib期临床试验48名HER2低表达乳腺癌患者，主要试验终点为探索有效剂量和确定II期临床试验。基线时，47例患者（39.8%）既往已接受过至少3线化疗。结果显示，HER2阳性和HER2低表达的乳腺癌患者都能够从爱地希治疗中获得较好的疗效，且未出现新的安全性问题，2.0mg/kg剂量组的获益风险比最佳。基于Ib期的结果，公司已和CDE沟通启动一项治疗HER2低表达（IHC2+且FISH-）乳腺癌患者的III期注册性临床试验。
爱地希授权Seagen获最高26亿美元收入总额，彰显荣昌生物在全球ADC领域的重要地位。年8月8日，荣昌生物与国际知名生物制药企业Seagen公司达成一项全球独家许可协议，Seagen公司将获得爱地希在亚洲区域（不包括日本、新加坡）以外的全球开发和商业化权益。荣昌生物从此次交易中获得的潜在收入总额将高达26亿美元，包括2亿美元首付款和最高可达24亿美元的里程碑付款，刷新中国单药海外授权交易的最高纪录。该合作协议充分显示出爱地希的巨大商业价值以及荣昌生物在全球ADC领域的重要地位。
荣昌生物获资本市场青睐，充沛现金将支撑公司在ADC领域的不断开发。荣昌生物于年开始第一轮融资，在上市前已完成6次融资，为企业研发能力及资金提供良好背书。年11月9日，荣昌生物成功登陆港交所主板，吸引了由高瓴资本等19家投资机构组成的超豪华基石阵容，成为港交所IPO企业中基石投资者最多的新股之一。募资5.9亿美元，创造了年全球生物医药IPO募资最高纪录。近期，荣昌生物拟募资40亿元赴科创板上市，所得资金中接近一半将用于泰它西普、爱地希和RC28三款重磅产品的开发和商业化。充沛的现金将有力支持荣昌生物在ADC领域的进一步发展。
乐普生物：致力于开发同类首创ADC药物
收购ADC药物研发能力强劲的上海美雅珂生物，跃升国内ADC赛道领军企业。乐普生物成立于年，聚焦于PD-1/PD-L1、ADC药物和溶瘤病毒类等肿瘤治疗领域药物和联合疗法的研发。通过投资并购、自主研发和合作引进，公司发展迅猛，现已搭建靶点发现、成药研制、开发和生产的综合性产业平台，拥有厚德奥科、翰中生物、上海美雅珂、上海航嘉孵化器等9个子公司。目前，公司产品管线中有8种临床阶段候选产品。公司于年收购翰中生物所得的PD-1产品普特利单抗上市申请近期获得NMPA受理，同年收购ADC药物自主研发能力强劲的上海美雅珂生物，成为ADC赛道领军企业。年，乐普生物在完成3轮融资后向港交所递交上市申请。
布局5款ADC药物均处于临床阶段，其中CMG为全球首个获批临床的靶向CLDN18.2的ADC药物。目前，乐普生物研发管线中共有5款ADC药物，包括MRG、MRG、MRG、CMG和MRGA。随着年8月MRGA临床申请获得NMPA默示许可，公司的5款ADC药物均已进入临床开发阶段，形成独有的差异化ADC产品体系。MRG、MRG、CMG和MRG分别靶向于EGFR、CD20、CLDN18.2，根据临床研究进展，这四款ADC候选药物有望成为国内同类首创ADC产品。其中，CMG由公司和康诺亚生物合作开发，是全球获得IND批准的首款CLDN18.2靶向ADC药物。
MRG有望克服EGFR-TKI耐药突变的临床难题。MRG由人源性EGFR单克隆抗体、可剪切VC连接子和小分子毒素MMAE连接而成。EGFR-TKI（EGFR酪氨酸激酶抑制）已广泛应用于EGFR突变或异常表达的肿瘤患者，然而部分患者接受小分子EGFR-TKI药物治疗出现获得性耐药突变，成为亟待解决的一大临床难题。MRG强大、广谱的抗肿瘤疗效在多种肿瘤小鼠模型（包括CDX模型和更具临床相关性的PDX模型）研究中得到证实。例如，在对第三代EGFR-TKI奥希替尼具有耐药性的NSCLCPDX模型LUN2-4a中测试MRG的抗肿瘤活性，MRG呈现出剂量依赖性的抗肿瘤活性，3mg/kg剂量下在第28天彻底根除肿瘤。因此，MRG最大的临床优势是有望克服EGFR-TKI引起的多种获得性耐药突变，满足这类患者的临床需求。
MRG多瘤种I期临床数据良好，四个适应症已进入国内II期临床。在一项晚期实体瘤的开放标签、多中心I期临床研究中，Ia期剂量爬坡阶段入组22例晚期实体瘤患者，Ib期剂量扩展阶段入组39例EGFR阳性实体瘤患者，包括复发性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）、鼻咽癌（NPC）和结直肠癌（CRC）。临床数据表明EGFR阳性状态患者接受有效剂量大于1.5mg/kg的MRG实现肿瘤缓解或肿瘤控制。Ib期27例可评估患者中（剂量2.5mg/kg），整体ORR和DCR分别为30.0%和63.0%，其中HNSCC（ORR为40%，DCR为80%）和NPC（ORR为44%，DCR为78%）患者获益显著。安全性方面，入组的61名患者中，14名患者（23.0%，Ia期4例及Ib期的10例）报告了3级或以上的治疗相关不良事件。目前，MRG在国内有4条管线处于临床II期阶段，布局HNSCC、NPC、NSCLC和胆道腺癌（BTC）4个适应症。
MRG治疗CD20阳性、美罗华耐药的NHL临床前体内研究数据亮眼。MRG是临床进度领先的CD20靶向ADC药物，由美罗华（利妥昔单抗）生物类似药、可裂解肽键vc-PABC连接子和微管蛋白抑制剂MMAE组合而成，用于治疗CD20阳性复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。目前，CD20单克隆抗体美罗华已作为一线药物，用于治疗难治性、复发性、初治CD20阳性B细胞NHL。然而，约30.0%-60.0%的初治性患者在基线时对美罗华耐药；接受美罗华治疗后复发后，约60.0%的患者对美罗华第二疗程反应不佳。MRG旨在克服美罗华耐药问题，满足这类患者迫切的临床需求。
在临床前体内研究中，利用美罗华耐药的弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）PDX模型，证实了MRG出色的抗肿瘤活性，3mg/kg剂量下在第28天彻底根除肿瘤。在该特定模型中，与美罗华相比，MRG的抗肿瘤生长能力提高至少十倍。正在进行的开放标签、多中心I期临床研究初步结果已显示出令人惊喜的疗效和良好的安全性。一名滤泡性淋巴瘤患者在0.15mg/kg的起始剂量下达到PR，一名DLBCL患者在1.8mg/kg的剂量下达到CR。发生的两起剂量限制毒性事件均在无医疗干预的情况下得以解决。
I期研究结果显示MRG在NHL患者中具有可管理的安全性和初步抗肿瘤活性。目前，MRG正在进行一项开放性、多中心l期研究，评估其在CD20阳性复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。截止到年5月31日，共入组21例患者，包括DLBCL（n=8）、滤泡淋巴瘤（FL）（n=12）和边缘区淋巴瘤（MZL）（n=1）。ASH公布结果显示，临床II期推荐剂量（1.8mg/kg）有6例受试者（4例DLBCL和2例FL），其中1例DLBCL受试者达到CR，另一例DLBCL受试者达到PR，ORR为33.33%（2/6），3例达到SD，DCR为83.3%。此研究表明，MRG在NHL患者中具有可管理的安全性和初步抗肿瘤活性。全球尚无已上市的CD20ADC产品，MRG作为复发/难治晚期NHL新药，临床进度领先，具有FIC的潜力。
MRGA是一款靶向组织因子（tissuefactor,TF）的ADC药物，全球在研项目稀少。TF的异常表达与多种肿瘤进展、肿瘤转移和治疗预后关系密切，被认为是一个有吸引力的癌症治疗靶点。全球范围内针对这一靶点的在研新药项目稀少，ADC药物仅有3款，其中进展最快的TF靶向ADC药物是Genmab与Seagen联合开发的tisotumabvedotin，于年2月向FDA提交上市申请。与tisotumabvedotin所利用的传统偶联技术相比，MRGA运用从Synaffix公司引进的GlycoConnect定向偶联技术和HydraSpace极性间隔技术，其优势在于降低药物在血液循环中脱落风险和毒性，使药物具有更宽的治疗窗口。
动物模型展示出强大抗肿瘤活性，系国内首个获批临床的TF靶向ADC药物。在临床前研究中，MRGA在三阴性乳腺癌动物模型中比传统偶联ADC在血液循环中有更好的稳定性和更强的药效，在胰腺癌及卵巢癌模型中也表现出强大的抗肿瘤活性。年，该产品IND申请在国内和美国均获批临床，将开展针对TF阳性晚期或转移性实体瘤的I/II期研究。MRGA是国内首个IND获批的TF靶向ADC药物，也是公司第4款有望成为同类首创的候选产品。
多禧生物：技术平台优势显著
杭州多禧生物是一家成立于年的国家级高新技术企业，专注于ADC的研发、生产、临床和商业化。经过近8年的沉淀，多禧生物建立了完善的ADC创制平台，在抗体、连接子、小分子毒素三大元件中均展现出强大的核心能力。连接技术方面，拥有定点偶联等新型智能化连接子约50余种；小分子细胞毒性化合物方面，拥有5大类约余种分子；抗体工程方面，建立了完善的抗体构建和生产工艺，确定了24个可用于后期抗体开发的靶抗原。此外，公司还建立了完整的ADC药品开发与评价平台。公司拥有专利申请超项，仅在美国获得授权的专利就达到20项。凭借先进的技术平台和经验丰富的团队，公司将在未来几年迎来收获期。
多禧生物是国内ADC药物布局最多的企业之一，拥有不同阶段的17款产品管线，其中有4款药物已进入临床试验阶段。
DAC-（DX-）是公司自主研发的新一代ADC药物，由重组人源化HER2单克隆抗体DX-CHO9通过半胱氨酸的巯基连接TubulysinB类似物形成，其中TubulysinB类似物是公司具有自主知识产权的高活性细胞毒素分子。DAC-已开展针对HER2阳性晚期/转移性乳腺癌、胃癌的I期研究。
DAC-/JS是一款TROP2靶向ADC药物，由TROP2单抗通过智能连接子与微管蛋白TubulysinB类似物偶联而成。年，君实生物通过独占许可授权方式从多禧生物获得许可使用DAC-，在除日韩以外的全部亚洲国家及地区开展DAC-的临床开发和商业化。多禧生物将获得0万元人民币的首付款和.8万元人民币的样品制备费用，以及累计不超过2.7亿元人民币的里程碑款。年9月，DAC-/JS启动I期临床试验，招募例晚期实体瘤患者。目前，国内有关5款TROP2靶向ADC药物处于临床开发阶段，进展最快的是云顶新耀以8.35亿美元授权引进的Trodelvy，已向NMPA递交上市申请。
多禧生物的第三款ADC药物DAC-（重组人源化抗MUC1单抗-Tub偶联剂）IND在年6月获得批准，成为国内首个进入临床阶段的MUC1ADC产品。Mucin1（MUC1）是一种高度糖基化的跨膜蛋白，广泛分布并异常丰富地表达于癌细胞表面，在肿瘤发生和转移等方面起到重要作用。MUC1作为靶点的药物开发仍处于早期，目前临床阶段仅有一款MUC1靶向ADC药物M处于I期临床招募中。此外，齐鲁制药从韩国Peptron公司独家授权引进MUC1ADC药物Pab-ADC，尚处于临床前阶段。多禧生物这款DAC-差异化布局国际前沿靶点，提升了企业的核心竞争力。
年12月，多禧生物的第四款ADC药物DXC获批临床，适应症为复发或难治性AML，靶点尚未公布。
6投资分析
我们在当前时点，看好ADC行业，主要有以下两方面原因：
ADC药物兼具单抗药精准靶向和细胞毒素高效杀伤的优点，被称为抗肿瘤的“生物导弹”，且经历三代变革，技术不断优化，临床治疗潜力巨大。Adcetris和Kadcyla的问世给CD30阳性淋巴瘤患者和HER2阳性实体瘤患者带来新希望。多款已上市ADC药物相比于已有的治疗方案都展现出非常出色的治疗效果。如今，全球掀起了ADC研发热潮，与此同时，ADC技术日臻成熟，产品不断更新迭代。得益于定点偶联技术的发展，如今第三代ADC药物稳定性和药代动力学得到改善，在提高疗效的同时毒性反应明显降低。此前，第二代ADC药物Kadcyla较化疗显著延长患者PFS，已被NCCN指南列为HER2阳性乳腺癌二线首选方案，近期第三代ADC代表药物Enhertu在与作为标准治疗方案的Kadcyla的头对头III期研究中取得优效性结果，充分证实了技术革新带来的临床效益。随着技术不断优化以及联合方案的应用，未来ADC药物临床治疗潜力巨大。
国内药企ADC药物研发仍处于起步阶段，领军企业发展劲头强势，自主研发能力强，未来成长空间广阔。我国ADC研发起步晚，后期管线以授权引进为主。然而，国内ADC行业发展迅猛，各个领军企业通过抢占先发优势、差异化战略布局和加强技术平台建设，提升企业核心竞争力，其参与者不仅包括恒瑞医药等综合实力较强的大型药企，更有新生代biotech公司。近日，荣昌生物自主研发的爱地希成功“出海”，以最高26亿美元收入总额将部分权益授予全球ADC领域先行者Seagen公司，彰显荣昌生物ADC药物研发能力的全球领先地位。目前，国内ADC早期研发管线以自主研发为主，相信未来会有更多企业紧随荣昌生物的步伐，成为国际领先ADC企业。
（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）
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