撰文
春晓
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兮
#结直肠癌#
几乎所有的肿瘤细胞都存在免疫浸润，但是不同的肿瘤中其免疫反应对肿瘤生长、转移和死亡的影响差异很大。肿瘤中那么多的细胞亚群，哪个有助于免疫反应的发生？它们之间如何相互调控？在空间上存在什么样的组织方式？至今都不清楚。
在结直肠癌中就存在两类对免疫反应差异显著的亚型：一种是错配修复型（mismatchrepair-deficient，MMRd），在结直肠肿瘤具有高突变负荷，含有细胞毒性T细胞浸润；一种是错配修复完整型（mismatchrepair-proficient，MMRp），突变负荷低，对免疫治疗基本无响应。
年8月26日，来自哈佛医学院和MIT-哈佛BroadInstitute的AnaC.Anderson，OritRozenblatt-Rosen，AvivRegev和NirHacohen的研究小组合作在Cell杂志上发表题为Spatiallyorganizedmulticellularimmunehubsinhumancolorectalcancer的研究论文，在这篇研究论文中，作者开发了一种基于单细胞RNA测序（scRNA-seq）的转录组学方法，发现结直肠癌中MMRd和MMRp存在空间性的免疫互作网络，这个网络可能对深入了解人类肿瘤发生和肿瘤免疫大有帮助。
首先，作者对来自34名MMRd个体和28名MMRp个体的结直肠肿瘤，以及邻近正常组织的个细胞进行了单细胞转录组学分析（图1）。通过对88个免疫细胞、基质细胞和恶性细胞亚群及其个相关基因的分析，发现肿瘤与正常组织之间以及MMRd和MMRp肿瘤之间存在广泛且显著的转录和空间重塑。重塑主要发生于单核细胞和巨噬细胞，MMRd肿瘤中存在更多的免疫激活程序。
图1.单细胞转录组学分析样本。
与MMRp肿瘤相比，MMRd肿瘤免疫的主要变化在T细胞中。在MMRd肿瘤中富集的是CXCL13+T细胞和PDCD1+γδ样T细胞，而在MMRp肿瘤中富集的是IL17+T细胞。内皮细胞在MMRd和MMRp肿瘤中存在显著改变，例如具有更多的血管生成活性和免疫相关基因表达的变化，但是MMRd和MMRp肿瘤之间没有显著差异。
与正常上皮细胞按细胞亚群分组不同，恶性细胞通常是按个体分组的，因此识别它们的共同特征更具挑战性。作者分析发现恶性细胞尤其是MMRd肿瘤，可能介导与免疫系统相互作用的免疫相关程序。为了发现相互作用的恶性细胞和免疫细胞的枢纽，作者重点研究了2个MMRd中的多细胞枢纽（hub）：hub3和hub6。在原发性MMRd和MMRp肿瘤的管腔表面，作者发现了由恶性细胞、单核细胞、成纤维细胞和中性粒细胞组成的炎症相互作用网络。
Hub3是以恶性细胞和单核细胞中的炎症为特征。恶性细胞和单核细胞协同吸引CXCR1/2+中性粒细胞。当用hub3炎症单核细胞和中性粒细胞程序中发现的细胞因子在体外刺激时，相同的趋化因子在成纤维细胞和恶性细胞中上调。鉴于此炎症枢纽中的细胞和分子的定位以及管腔边缘的基质重塑，作者认为原发性结直肠癌管腔边缘的损伤可能导致炎症正反馈环，从而形成富含髓系和中性粒细胞的环境。
Hub6是一个富含MMRd的免疫枢纽，由在髓系和恶性细胞中表达的ISG/MHCII类基因程序组成，空间索引转录谱分析（GeoMxdigitalspatialprofiling）表明其与IFNG/MHCII和CXCL13/PDCD1T细胞程序协同变化。趋化因子的分析结果揭示了活化的IFNG+和CXCL13+T细胞以及CXCL10/CXCL11+髓样细胞和恶性细胞的空间性病灶。作为干扰素刺激基因ISG反应的一部分，IFNg+T细胞驱动导CXCR3配体表达，从而吸引更多的T细胞，这个过程产生的正反馈环可能是肿瘤内这些免疫细胞热点形成的关键（图2）。最近关于免疫检查点抑制剂治疗的文章也支持了骨髓细胞中CXCR3趋化因子的表达是诱导抗肿瘤T细胞反应所必需的这一观点。
图2.MMRd和MMRp的枢纽
综上所述，作者确定了在MMRd和MMRp肿瘤中有助于协调多细胞免疫应答的周期性、空间性细胞相互作用。理解这些枢纽的分子机制并研究它们在治疗过程中的时间和空间调节对于推进癌症治疗的发展至关重要。未来还需要更大的队列以及更长时间的随访来完善这项研究。
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