撰文丨我的闺蜜老红帽
#肿瘤#
CAR（chimericantigenreceptor）T细胞在干预治疗B细胞恶性肿瘤方面取得了瞩目的疗效。但是，对于许多实体瘤来说，T细胞疗法的疗效均不算显著，因为这些实体瘤的免疫抑制性微环境阻碍了T细胞浸润、活化以及增殖。主要的肿瘤抑制性机制包括拮抗T细胞受体信号通路和消耗大量炎性因子这两条。有证据指出，在病灶处注射大量炎性因子有助于重建免疫防御，逆转肿瘤抑制作用，但是，T细胞转输与注射细胞因子（或者组成性表达细胞因子生产元件）联合干预要么毒副作用显著，要么疗效堪忧。因此，在实体瘤免疫治疗领域，克服抑制性肿瘤微环境的同时，尽量降低毒副作用，仍旧免疫疗法治疗实体瘤的重大难题。
近期，来自美国UniversityofCaliforniaSanFrancisco的WendellA.Lim研究组在Science上发表题为SyntheticcytokinecircuitsthatdriveTcellsintoimmune-excludedtumors的文章，就CART细胞与细胞因子联合干预做了有效改进。
通过炎性因子，比如高水平的IL-2（Interleukin-2）来促进T细胞活性，证实具有抗肿瘤功能。当然，系统性IL-2给药治疗也有可能导致严重的毒副作用，包括毛细血管渗漏综合征（capillaryleaksyndrome）以及终末器官损伤（end-organdysfunction）等。而细胞自发产生的细胞因子通过迁移至病灶处，具备一定能力缓解毒副作用的能力。
作者在T细胞上构建了肿瘤特异合成性Notch（tumor-specificsyntheticNotch，简称synNotch）受体驱动IL-2表达元件。研究通过这种改造，是否可以在有效产生和运输IL-2的同时尽可能降低IL-2的毒性。
作者通过胰腺肿瘤和黑色素瘤模型发现，synNotch的IL-2诱导元件可以有效介导CART细胞或者TCRT细胞的肿瘤浸润，因而肿瘤清除水平以及存活率均有显著提升。与系统性给药不同，基于CAR/TCRT细胞的IL-2元件给药在靶向肿瘤病灶的同时，还可以有效降低毒性。
当然，IL-2如何精准迁移至肿瘤病灶处是这一改良疗法至关重要的一环。带有synNotch诱导IL-2元件的CART细胞，其疗效要远优于组成性表达IL-2的CART细胞（例如NFAT启动子驱动的IL-2表达元件）。另外，作者还发现，带有synNotch诱导IL-2元件的CART细胞在表达分泌IL-2时，这些IL-2可以通过类似自分泌的方式作用于分泌它的细胞。
多维度免疫图谱显示，IL-2首先会作用于T细胞，而对其他免疫细胞影响不大。虽然CART细胞和宿主自身T细胞大量浸润至肿瘤病灶处，但是只有抗肿瘤的CART细胞活化、增殖以及细胞毒性分子标签显著增强，而T细胞耗竭的分子标签明显减弱。
作者猜测，改良方法有效的原因在于，CAR/TCR活化所需的IL-2可能更接近自分泌构象。这一特征可能是CAR/TCRT细胞克服抗肿瘤抑制作用（也就是抑制TCR信号通路以及竞争性消耗炎性细胞因子）的主要原因。改良版T细胞是抗肿瘤先锋般的存在，通过synNotch诱导的IL-2表达分泌，促进T细胞迅速扩增，并且激活和维持CAR/TCR介导的T细胞激活和杀伤作用，从而有效杀伤肿瘤细胞。
synNotch这样的CAR/TCRT细胞改良元件有可能在免疫抑制性实体瘤治疗领域大显身手。
文章来源
