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Qi
骨髓基质细胞（bonemarrowstromalcells,BMSCs）具有多谱系分化能力，作为一个异质群体，在维持组织内稳态和促进损伤后组织再生方面发挥着重要作用。然而，这类细胞的起源之谜尚未完全解开。内皮细胞（Endothelialcells,ECs）是损伤后第一批重新进入骨髓的细胞，通过提供有益的血管分泌信号来协调组织发育、维持和再生。最近的研究在小鼠和人类中相继发现了驱动骨和骨髓再生的ECs的特定亚群，这群人类再生相关内皮细胞（humanregeneration-associatedECs,hRECs）在胚胎发育和化疗后再生（血管生成、成骨和造血等）期间出现，具有独特的转录景观。内皮细胞可以发生内皮细胞-间充质转化（endothelial-to-mesenchymaltransition,EMT或EndoMT），但这一过程是否与人类骨髓发育的相关性尚不清楚。
年2月8日，来自荷兰ErasmusMC癌症研究所的MarcHermanusGerardusPetrusRaaijmakers团队在CellStemCell杂志上发表了一篇题为Endothelium-derivedstromalcellscontributetohematopoieticbonemarrownicheformation的文章，这项研究揭示了由IL-33通过ST2受体信号传导驱动的ECs向BMSCs的转化过程，这一发现可能对人类组织再生策略具有指导意义。
该团队在年已经发现人类胚胎发育和损伤后骨髓再生过程中出现的CD（endoglin）+内皮细胞的独特亚群，值得注意的是，这些细胞也表达了基质细胞相关转录物，如THY1（CD90）和NGFR（CD）。NGFR基因编码LNGFR蛋白，在稳定状态下，这种表达LNGFR的hRECs亚群在成人骨髓中几乎不存在，但在胎儿骨髓中以及化疗损伤后修复时的骨髓中却高度富集。通过RNA-seq、基因集富集分析（GSEA）和GO分析发现，这种罕见的LNGFR+hRECs细胞类型共表现出内皮细胞标志物表达减少伴随基质程序激活的独特转录特征，提示正在经历EMT，并可能产生原始基质细胞。在胚胎发育过程中，血管内皮细胞向基质细胞的转化已经在体内得到证实。然而，具备这种能力的内皮细胞是否存在于人类骨髓中，是否有助于人体组织形成尚不清楚。在这项研究中作者发现，LNGFR+hRECs细胞具备成纤维细胞集落生成能力（CFU-F）和多谱系分化（成骨和造血）能力，而其他内皮细胞亚群则不具备。
接着，作者对于具备造血微环境形成能力的BMSCs提出这样一个问题，这些细胞究竟代表着内皮细胞和基质细胞的中胚层前体，还是说就是内皮细胞在骨髓中进行EMT的结果？为此，作者对小鼠进行了scRNA-seq分析和谱系追踪，结果显示这些细胞代表了正在向基质细胞命运转化的内皮细胞群体。
先前该团队已经将IL-33确定为具备驱动骨髓再生和骨骼发育的因子，在这里，作者发现IL33在人类胎儿骨髓中的LNGFR+hRECs和LNGFR-hRECs中差异表达，且在E17小鼠的骨髓中表达Cdh5的内皮细胞簇以及基质亚群中也特异性检测到IL-33的表达。与此同时，作者将人脐静脉内皮细胞（HUVECs）暴露于浓度不断增加的IL-33中，与EMT相关的转录调节因子SNAI2和TWIST1的表达增加，而内皮标志物CD31、CD34和CD的表达呈剂量依赖性降低。这些数据表明，IL-33能够诱导HUVECs发生EMT，表现出上述在人类骨髓中LNGFR+hRECs细胞的特征。
虽然HUVECs被广泛用作研究内皮细胞生物学的体外模型，但在这种胎儿来源的静脉内皮细胞中的发现可能并不适用于成人来源的内皮细胞。为此，作者测试了IL-33是否也能诱导成人外周血分离的内皮集落形成细胞（endothelialcolony-formingcells,ECFC）发生EMT。作者使用两种浓度的IL-33刺激ECFCs（10ng/mL和ng/mL），可以观察到内皮CD表达的剂量依赖性降低，同时基质细胞标记物α-SMA增加，忠实地再现了在HUVECs中的发现。就分子机制而言，作者认为上述这些改变至少部分是通过ST2-SNAI2信号途径实现，因为通过使用针对ST2的中和抗体进行阻断会导致IL-33介导的EMT的部分恢复。
总的来说，这项发现提示内皮细胞不仅能够通过EMT过程产生造血干细胞，还能通过EMT过程转化为具备骨髓微环境形成能力的BMSCs。尽管IL-33介导的内皮细胞表型的信号传导机制仍有待进一步阐明，但这些观察结果证明了进一步研究炎症相关细胞因子在细胞重编程中的作用。因此，阐明这一过程及其相关的分子机制，对于人类探索再生医学的进程具有重要意义。
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