EASD最新研究人细胞死亡的分子标 [复制链接]

编者按

慕尼黑当地时间年9月14日，第52届欧洲糖尿病研究协会（EASD）的“β细胞命运：从开始到结束”的专题上，澳大利亚悉尼大学NHMRC临床试验中心RyanJ.Farr报告了人β细胞死亡的分子标志物相关研究结果。现整理如下，与读者分享。

　　背景与目的：可产生胰岛素的细胞即β细胞的减少是1型糖尿病（T1DM）发病的核心机制，也是胰岛移植、成人迟发型自身免疫性糖尿病（LADA）及2型糖尿病的共同特征。T1DM在发病前的数月到数年即可出现β细胞死亡（图1）。目前，我们还缺乏量化T1DM临床发病前β细胞减少的诊断工具。循环中microRNAs（miRs）是高度稳定的非编码RNAs，作为疾病进展的生物标志物，越来越受到认可（图2）。胰岛素游离（cf）DNA是β细胞死亡的一种潜在生物标志物。β细胞中的胰岛素DNA胞嘧啶岛中转录起始位点下游有8个不同位点未甲基化，而非β细胞的胰岛素DNA中上述位点则被甲基化。研究者采用数字微流体（dd）PCR技术可靠识别血浆中未甲基化或甲基化的胰岛素cfDNA，开展miR谱研究并采用定量PCR（qPCR），结果发现50个具有预测T1DM进展潜力的miRs。研究假设循环中胰岛富集miRs及胰岛素cfDNA的浓度与胰岛β细胞死亡及糖尿病进展以及残余C肽等其他标志物具有相关性。

图1.T1DM临床发病前出现β细胞死亡

图2.β细胞死亡向循环中释放分子

　　材料与方法：该横断面研究对例T1DM患者以及例年龄和性别相匹配的对照者的血浆进行了分析。T1DM患者平均病程20±13年，其中58例伴有糖尿病微血管并发症（T1DCx+）。基线时，T1DM组与对照组的平均HbA1c分别为8.0%±1.3%和5.1%±0.4%（P0.）。采用高通量qPCR测定循环中miR谱，采用ddPCR量化cfDNA表达，采用超敏ELISA法测定C肽水平；采用Statistica软件对数据进行统计分析，用t检验及ANOVA对结果进行比较；采用非参数Spearman秩检验评估相关性。若P0.05，视为有显著统计学意义。

　　结果：与对照者相比，T1DM患者循环中有5个（10%）miRs水平显著增加（图3）；与T1DCx-者相比，T1DCx+患者中有7个miRs水平显著降低[2倍改变（FC），P0.05]。与C肽测不到的T1DM患者相比，C肽可测到的T1DM患者中有5个（10%）miRs水平显著增加（2FC，P0.05）（图4）。在对照者中，miR丰度与C肽水平并无相关性；T1DM患者中则有8个（16%）miRs与C肽水平显著相关（P0.05），C肽水平增加与这些miRs丰度增高相关（表1）。

图3.T1DM患者循环中miRs水平增加

图4.C肽状态不同，T1DM患者的miRs也不同

表1.miRs与T1DM患者的C肽水平相关

　　进一步分析发现，有2个（4%）miRs与T1DM诊断时的年龄显著相关（P0.05），随年龄增加，丰度下降；有10个（20%）miRs与T1DM病程显著相关（P0.05）；除1个miR外，随T1DM病程增加，丰度均降低（图5）。根据病程长短将T1DM患者分为病程≤20年和病程20年两组，结果发现，病程20年的T1DM患者循环中有9个（18%）miRs丰度显著降低（2FC，P0.05）（表2）。

图5.循环miRs随T1DM病程延长而下降

表2.miRs与T1DM病程呈负相关

　　结论：该研究提示，循环miRs和cfDNA的水平具有量化β细胞死亡率的潜力。鉴于已知糖尿病患者（C肽降低者）的β细胞会减少，故其释放的miRs丰度会降低。这些miRs及胰岛素cfDNA是糖尿病时β细胞死亡的强力分子标志物。

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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