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#铁死亡#（Ferroptosis）是一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性调节性细胞死亡形式，在机制和形态上不同于细胞凋亡和其他类型的调节性细胞死亡。铁死亡的机制涉及到细胞内铁死亡执行和铁死亡防御系统之间的对抗，当促进铁死亡的细胞活动显着超越铁死亡防御系统提供的抗氧化缓冲能力时，细胞膜上脂质过氧化物致命积累，随后膜破裂，导致细胞铁死亡（图1）。从形态上来说，经历铁死亡的细胞不表现出典型的凋亡特征（如染色质浓缩和凋亡小体形成），其特征是线粒体皱缩和线粒体嵴数量减少。
过去几年，铁死亡引起了癌症研究界的极大兴趣，多种抑癌基因或致癌信号可以通过调控铁死亡来发挥作用；并且癌细胞独特的代谢特性和特定的基因突变等原因，使其对铁死亡具有内在易感性，从而暴露出某些癌症类型中可靶向的脆弱点。此外，铁死亡是多种传统癌症疗法的抗癌效应的关键因素，通过铁死亡诱导剂促进铁死亡可以增强这些传统癌症疗法的疗效。
年3月25日，美国MD安德森癌症中心甘波谊教授和其团队在NatureReviewsCancer杂志上发表综述Targetingferroptosisasavulnerabilityincancer，系统地总结了铁死亡调控机制，包括铁死亡的先决条件和铁死亡防御系统,深入分析了肿瘤生物学中铁死亡的机制基础，提出和讨论了如何将铁死亡作为癌症治疗中的脆弱性的概念框架，最后强调了未来研究的几个关键问题和挑战。
一.铁死亡的先决条件
PUFA-PL的合成和过氧化、铁代谢（不稳定铁池增加）和线粒体代谢（产生ROS，ATP和/或PUFA-PL）构成了驱动铁死亡的主要先决条件（图1）。
（1）ACSL4和LPCAT3是PUFA-PL合成的关键介质。ACSL4催化游离PUFA，例如花生四烯酸和肾上腺酸，与CoA连接，生成PUFA-CoA，随后在LPCAT3催化下酯化并掺入PL形成PUFA-PL。乙酰辅酶A羧化酶(ACC)催化的乙酰辅酶A羧化生成丙二酰辅酶A，这是合成一些PUFA以及执行铁死亡所必需的。ACSL4、LPCAT3或ACC的失活或减弱均可阻断铁死亡。由于PUFA中存在双烯丙基部分，PUFA-PL容易发生过氧化作用，这主要由芬顿反应驱动的非酶促自氧化催化，其中铁作为催化剂。此外，POR或ALOXs介导的酶促反应也可促进脂质过氧化。单不饱和脂肪酸(MUFA)由于缺乏双烯丙基部分而不易过氧化，其通过取代细胞膜中的多不饱和脂肪酸来抑制脂质过氧化和铁死亡。参与MUFA-PL合成的酶失活，例如SCD1和ACSL3，使癌细胞对铁死亡敏感。
（2）铁不仅通过芬顿反应（Fentonreaction）来直接过氧化PUFA-PL，还是脂质过氧化酶（如ALOX和POR）的必需辅助因子。癌细胞通过协调铁的摄取、利用、储存和输出来维持不稳定铁池（labileironpool），这对铁死亡的调控至关重要。例如，细胞内的铁主要以惰性铁的形式储存在铁蛋白中，而NCOA4介导的铁蛋白自噬降解（ferritinophagy）将储存在铁蛋白中的铁释放到不稳定的铁池中，从而促进铁死亡；此外，抑制GOT1也可通过增强ferritinophagy以增加不稳定的铁池，并促进癌细胞铁死亡。
（3）线粒体在能量和ROS生成，以及PUFA-PL合成中的作用驱动线粒体脂质过氧化和铁死亡。首先，线粒体产生的ROS对于脂质过氧化和铁死亡的发生至关重要。此外，线粒体中的电子传递和质子泵对ATP的产生很重要，在能量（即ATP）充足的情况下，AMPK不能被有效激活，从而无法灭活ACC，这促进PUFA-PL合成和后续的铁死亡发生。最后，线粒体在细胞代谢的生物合成途径中的作用也有助于铁死亡，其中三羧酸(TCA)循环和多种回补反应（anapleroticreactions，例如谷氨酰胺分解）可通过促进ROS、ATP和/或PUFA-PL的生成来驱动铁死亡。
图1
二.铁死亡的防御系统
铁死亡防御机制涉及细胞抗氧化系统来直接中和脂质过氧化物，主要包括位于细胞质和线粒体的GPX4–GSH系统，位于细胞质的FSP1–CoQH2系统，位于线粒体的DHODH–CoQH2系统，以及GCH1–BH4系统等（图1）。
（1）GPX4-GSH系统：GPX4能够将脂质过氧化物（PL-OOH）解*为对应的醇（PL-OH），抑制GPX4会诱导强烈的脂质过氧化并触发铁死亡。GPX4具有三种亚细胞定位，即细胞溶质、线粒体和核GPX4，其中细胞溶质GPX4在防御铁死亡中发挥重要作用，因为它是胚胎发育所必需的。然而，最近发现细胞溶质和线粒体GPX4在防止不同亚细胞区室中的铁死亡方面都很重要。还原型谷胱甘肽(GSH)是GPX4的辅因子，由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸合成，其中半胱氨酸是限速前体。大多数癌细胞主要通过SLC7A11介导的胱氨酸（半胱氨酸的氧化二聚体形式）摄取以获取足够的半胱氨酸，因此，SLC7A11-GSH-GPX4轴被认为构成了防御铁死亡的主要细胞系统。然而，在GPX4失活后，一些癌细胞系仍能抵抗铁死亡，这表明存在额外的铁死亡防御机制。
（2）FSP1–CoQH2系统：FSP1（也称为AIFM2）独立于GPX4运作以防御铁死亡。FSP1定位于质膜（以及其他亚细胞区室），作为NAD(P)H依赖性氧化还原酶，能够将泛醌（也称为辅酶Q或CoQ）还原为泛醇（CoQH2）。CoQH2通过捕获过氧化脂质自由基来抑制脂质过氧化和铁死亡。因此，有观点认为FSP1通过产生非线粒体CoQH2池来发挥抗铁死亡作用。应该注意的是，CoQ主要在线粒体中合成，但可在非线粒体膜中检测到，包括质膜。FSP1用于铁死亡防御的非线粒体CoQ的来源仍有待确定。
（3）DHODH–CoQH2系统：DHODH–CoQH2系统介导线粒体的局部铁死亡防御系统。DHODH可将线粒体内膜中的CoQ还原为CoQH2，当GPX4失活时，DHODH介导的CoQH2生成增强，从而中和脂质过氧化并防止线粒体中的铁死亡。因此，线粒体GPX4和DHODH的失活会引起过量的线粒体脂质过氧化并触发铁死亡。虽然线粒体GPX4和DHODH可以相互补偿以抑制线粒体脂质过氧化，但细胞溶质GPX4和FSP1却无法补偿上述的缺失，突出显示亚细胞定位在铁死亡防御中的重要性。
（4）GCH1–BH4系统：四氢生物蝶呤(BH4)是另一种能够捕获过氧化脂质自由基的抗氧化剂，GCH1介导BH4生物合成途径中的限速反应。此外，GCH1也可以促进CoQH2和含有两个PUFA尾的PLs的产生（大多数PUFA-PLs往往表现出不对称结构，在sn-2位置有一个PUFA尾，在sn-1位置有一个饱和脂肪酸尾），以发挥铁死亡防御作用。GCH1–BH4系统运行的亚细胞区室仍有待探索。
三.铁死亡逃逸促进肿瘤发生和转移
铁死亡是肿瘤发展和转移的障碍，一些抑癌基因（例如p53，BAP1，KEAP1和ARF）和致癌信号通路（例如PI3K-AKT-mTOR，RAS，NEDD4,DJ1和PDK4）可以分别促进或抑制铁死亡而发挥相应作用。值得注意的是，肿瘤已经进化出至少三种机制来逃避铁死亡，包括①限制PUFA-PL的合成和过氧化，②限制不稳定铁池，和③上调自身的铁死亡防御系统，从而促进了肿瘤的发展和转移
四.癌症中的铁死亡脆弱性（图2）
(1)癌细胞的代谢特征赋予的铁死亡脆弱性（图2a）：处于间质状态或者某些耐药转态的癌细胞虽然对传统治疗抵抗，但对铁死亡格外敏感；此外，由于独特的代谢特征，某些癌症类型也天生易受到铁死亡的影响。其原因可能与PUFA-PL或不饱和醚磷脂（PUFA-ePL）的合成增多，不稳定铁池增加，以及减弱的铁死亡防御系统有关。这种由代谢改变或者先天代谢特征引发的铁死亡脆弱性，为治疗此类难治性癌症提供了新策略。
(2)癌细胞的基因突变赋予的铁死亡脆弱性（图2b）：癌基因激活和肿瘤抑制因子失活可以抑制或促进铁死亡。促进铁死亡可以为相应癌症类型的潜在治疗靶向创造铁死亡的脆弱性。某些抑癌基因的突变可以赋予癌细胞对铁死亡的脆弱性。例如，E-cadherin-NF2-Hippo信号轴突变和VHL缺失；而某些基因致癌性活化也可以使癌细胞对铁死亡易感，例如EGFR和IDH1突变。这些特定突变赋予的铁死亡脆弱性提供了潜在的治疗靶点。
图2
(3)铁死亡防御系统失衡赋予的铁死亡脆弱性（图2c）：铁死亡防御系统主要分为GPX4依赖性和GPX4非依赖性两部分，一个部分的低表达或失活使癌细胞高度依赖另一部分进行铁死亡防御，因此对另一部分失活所诱发的铁死亡极度敏感。此外，铁死亡防御系统基因的表达水平可以作为生物标志物进行探索，以选择出最适合患者的铁死亡诱导剂进行癌症治疗。
五.铁死亡与肿瘤微环境
肿瘤微环境（TME），特别是其中的免疫细胞，对癌细胞铁死亡有重要影响。CD8+细胞*性T细胞分泌的IFNγ通过下调SLC7A11的表达来抑制癌细胞对胱氨酸的吸收，从而促进肿瘤中的脂质过氧化和铁死亡。免疫检查点抑制剂联合胱氨酸酶协同促进了肿瘤铁死亡并增强了抗肿瘤免疫反应，表明铁死亡在T细胞介导的抗肿瘤免疫中非常重要。值得注意地，铁死亡的癌细胞可以释放一些免疫刺激信号以促进树突状细胞的成熟，并提高巨噬细胞对铁死亡癌细胞的吞噬效率，进一步增强CD8+T细胞对肿瘤的浸润，这也表明铁死亡可能是一种免疫原性细胞死亡（immunogeniccelldeath，orICD）。
此外，在一些免疫抑制细胞中诱导铁死亡也可以增强抗肿瘤免疫力，例如通过抑制GPX4或者ASAH2在调节性T（Treg）细胞，髓源性抑制细胞（MDSCs），以及M2样表型肿瘤相关巨噬细胞（M2-likeTAMs）中诱导铁死亡。然而，一些证据也表明铁死亡诱导（尤其是GPX4抑制剂）可能会损害CD8+T细胞和滤泡辅助T细胞（Tfh），从而损害抗肿瘤免疫力并促进肿瘤发展（图3）。
图3
六.在癌症治疗中靶向铁死亡
铁死亡诱导剂在癌症治疗中显示出了巨大潜力，并且纳米材料的开发使得在肿瘤局部诱导铁死亡成为可能。此外，铁死亡诱导剂可以通过增强多种癌症疗法介导的铁死亡来提高这些疗法的疗效。
(1)利用癌细胞对铁死亡的脆弱性
铁死亡在某些癌症类型中代表了一种脆弱性，通过诱导铁死亡来针对这些脆弱性为癌症治疗提供了机会。值得注意的是，在几种癌症类型中（如肺癌和乳腺癌），癌细胞似乎比其相应的正常上皮细胞对铁死亡更敏感。这表明，存在适当的治疗窗口，可以在肿瘤中选择性地诱导铁死亡，而不影响正常组织。
(2)使铁死亡抵抗肿瘤对铁死亡重新敏感
不同的铁死亡逃逸机制赋予了癌细胞的铁死亡抗性，因此破坏驱动铁死亡逃逸的机制可以使这类癌细胞或肿瘤对铁死亡重新敏感。针对赋予铁死亡抗性的关键致癌途径是癌症治疗的一个重要战略。
(3)铁死亡诱导剂联合常规癌症疗法
通过铁死亡诱导剂增强一些常规疗法介导的铁死亡也是一个重要策略，例如以SLC7A11或GPX4为靶点的铁死亡诱导剂可以增敏放疗，化疗，以及免疫检查点抑制剂。此外，对于一些具有内源性或获得性治疗抵抗的癌症，铁死亡诱导剂可以恢复其对常规疗法的敏感性。特异性抑制剂也可以与常规疗法相结合，以恢复这些疗法诱导的铁死亡并逆转治疗抗性。例如，抑制TYRO3可以逆转PD-1/PD-L1治疗的抗性，而抑制MT1G可以恢复索拉非尼的疗效。值得注意的是，铁死亡诱导剂与常规治疗的结合，在正常细胞中引起的*性作用似乎相对有限，并且在临床前模型中显示出良好的耐受性。目前正在进行几项临床试验，以测试铁死亡诱导剂对癌症患者的疗效和安全性。
七.未来展望
为了在癌症治疗中充分发挥靶向铁死亡策略的潜力，在未来的研究中还有几个额外的挑战有待解决，包括：①开发和优化具有更好的药代动力学和选择性的GPX4靶向药物，②平衡癌细胞、抗肿瘤免疫细胞和免疫抑制细胞的铁死亡脆弱性，③开发能准确预测肿瘤对铁死亡诱导反应的生物标志物，④对铁死亡机制的更深入了解将继续为在癌症中靶向铁死亡提供关键的见解。
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