撰文
我的闺蜜老红帽
#帕金森病#是目前最为常见的神经退行性运动障碍之一。它与一系列的运动和非运动功能紊乱相关。从病理学角度来看，怕金色病症状与广泛分布的神经元中路易斯小体沉积有关。世界第一例家族性帕金森病与SNCA等位基因的A53点突变相关，这一等位基因编码了一个分子量约为14kD名为α-syn的蛋白质，它也是路易斯小体的主要组成成分之一。尤其值得注意的是，多项临床工作指出，SNCA表达水平与帕金森病发病存在一定相关性。
α-syn的功能研究目前仍旧处于起步阶段。它仅在脊椎动物中表达，并且在神经元中高表达，在突触小体中含量高达毫摩尔级别。α-syn可以通过亲水脂螺旋结构与液泡的磷脂膜相结合。其主要功能包括调控液泡运输和融合，参与突触SNARE复合物功能以及线粒体和溶酶体稳态。α-syn缺失小鼠生存周期正常，并且神经生理学病变也不算严重，这提示了其与syn家族另外两个成员β-syn和γ-syn在功能上存在一定程度的冗余现象，而后两者与帕金森病并没有关系。另外，α-syn在血液、肾脏以及脂肪组织中均高表达，这也提示了其仍有不为人知的新功能。
年6月9日，来自美国哈佛医学院的VikramKhurana研究组在Cell上发表题为TheParkinson’sdiseaseproteinα-synucleinisamodulatorofprocessingbodiesandmRNAstability的文章，发现在胞浆中，α-syn可以调控P-body复合物以及mRNA的稳定性。
为了研究哪些信号通路是α-syn的主要靶标，以及α-syn与其他神经退行性疾病的区别，作者采用了酵母转录报告系统（RBP-yTRAP），通过高通量流式细胞术检测了种RNA结合蛋白对帕金森病相关蛋白对响应情况。作者发现，大部分帕金森病相关蛋白均具有细胞*性，并且对RNA结合蛋白的*性是高度特异性的。分析一系列影响蛋白，作者确定α-syn很可能参与mRNA降解。作者进一步采用果蝇等神经结构更为完备高级的模式生物，发现p-body相关基因参与mRNA降解，并被α-syn所调控。
接下来，作者通过质谱检测以α-syn为钓饵的pull-down混合物发现，在与α-syn结合能力最强的29个蛋白质中，p-body组分就占了4个，包括Edc3,Edc4,脱帽蛋白Dcp1和Dcp2。P-body是参与mRNA合成和存储的重要膜结构细胞器。α-syn与Edc4结合能力最强。另外，α-syn的氨基端可以与脱帽蛋白或者膜结构相结合，并且这一结合依赖于Edc4的支架作用。鉴于α-syn在人类神经元中也高表达，作者发现上述α-syn与p-body组分的相互作用在人类神经元也存在。
再下来，作者进一步研究α-syn与p-body相互作用的相关功能。作者发现，随着α-syn水平上升，内源性Edc4-Dcp1相互作用水平下降。作者通过mRNA报告系统发现，病理水平的α-syn可以导致mRNA脱帽异常，从而影响mRNA稳定性。
最后，作者采用人类脑组织样本，研究α-syn对mRNA代谢的影响。作者发现，随着α-syn水平进入致病阶段，RNA代谢异常，并且伴随着常见神经退行性疾病病症，比如蛋白质折叠、线粒体压力以及内质网蛋白定位等异常。作者还通过人群以来的GWAS研究来分析确定，p-body相关基因的突变积累很可能是帕金森病的遗传性病因，即使每个基因突变拿出来看和神经退行性疾病关系不大。
综上所述，作者发现，α-syn可以直接调控p-body，其氨基端可以与细胞膜或者是胞浆中的p-body直接结合，而且，与多种脱帽蛋白结合时需要Edc4的支架作用。随着α-syn的异常积累，Edc4与去盖蛋白结合水平降低。在帕金森病人的大脑神经元中，因α-syn水平异常导致mRNA稳定性遭到破坏。
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