最近科学研究已经证明，e抗原（HBeAg）蛋白下调TLR天然免疫信号通路，因此也有科学家指出，HBV感染的不同细胞天然免疫靶点。怎样理解乙肝e抗原、HBV核心蛋白（HBcAG）、乙肝病*剪接蛋白（HBSP）和TLR免疫系统之间的关联性呢？
乙肝感染不同细胞靶点，e抗原蛋白下调，TLR天然信号通路
举个例子，年3月5日广东大学传染病与分子病理学研究中心和埃及亚历山大市科学研究和技术应用总城遗传工程和生物技术研究所核酸研究部等研究人员就提出过相关见解，并发表在科学杂志《Viruses》。研究人员的观点是，与乙肝e抗原阴性慢性乙肝患者相比时，e抗原阳性慢性乙肝患者的Kupffer细胞、外周单核细胞和肝细胞的TLR表达降低（观点来自：Viruses）。
如何理解，科学家提出的观点？
实际上，在这份报告中，编码GA前核心区终止密码子突变的HBVcDNA质粒（可消除e抗原的产生）对TLR2的表达是没有影响的。但是，最近全球有一项研究表明，e抗原直接与TLR2途径中的关键适配器相互作用。在与e抗原阴性的HepG2细胞系相比时，稳定转化的e抗原阳性HepG2细胞中，IFN-α和IFN-βmRNA的表达下调。
由此可见，科学数据证明了此前观点，即e抗原蛋白下调了TLR天然免疫信号通路。还有一些观察，比如HBV核心蛋白（HBcAG）和HBV剪接蛋白（HBSP）方向的发现。HBV核心蛋白的作用是什么呢？它其实通过与IFN-β启动子结合，成为一个反式消音器干扰小鼠成纤维细胞中IFN-β的表达（动物实验中）。本研究人员注意到，由剪接pgRNA编码的HBV核心蛋白下调IFN诱导的MxA蛋白表达，MxA是一种重要的抗病*蛋白激酶（观点来自：本研究人员）。
乙型肝炎病*X蛋白（HBx）
除了这些发现之外，还有除核心蛋白与前核心蛋白外，最经常检测到的剪接pgRNA，还编码1种称为HBSP的新蛋白，这种蛋白可能下调MxA。由此可见，HBcAg和HBSP下调IFN诱导的MxA蛋白表达。前期研究表明，HBx通过Lys位点促进MAVS泛素化以触发其蛋白酶体介导的降解并与野生型MAV相比，MAVSKR诱导的IFN-β激活水平更高，这说明MAVSLys位点可能是泛素E3连接酶RNF靶向的泛素化位点；
能够使MAVS蛋白通过RNF介导的泛素结合进行蛋白酶体降解。PSMA7是蛋白酶体的一个亚单位，它负责调节与HBx相关的复合物活性，提示HBx可能通过与PSMA7相互作用，来调节蛋白酶的功能。PSMA7，可能通过破坏MAV的稳定性来调节宿主的固有免疫信号，科学家认为，若能够增加PSMA7，可能在线粒体外膜上桥接HBx，来发挥其对先天性免疫反应的抑制作用的。
如果上述观察发现比较晦涩，接下来科学家正式提出HBV聚合酶抑制先天免疫
在揭示之前，科学家给出了3个观察在3月5日科学杂志《Viruses》上，3个观察的目的是讨论乙肝病*Pol对IFN信号的影响。第一，和以往研究表明HBV-Pol对IRF信号具有抑制作用，对NF-kB信号的抑制作用较小，这些都有助于IFN-β的产生；第二是，在非免疫状态下，大量地检测到了HBV-Pol，这说明HBV-Pol可能参与乙肝病*的发病或者免疫逃逸；
第三个观察是，乙肝病*的Pol已经被确认为1种病*蛋白，赋予对干扰素治疗的抵抗力。全球有研究表明，HBV的聚合酶是诱导肝细胞IFN-β的有效抑制剂，其表达能够抑制PH5CH8原代肝细胞系IFN-β的启动子活性、转录以及抗病*免疫。另外，还有一些研究说明，HBV聚合酶在TBK1/IKKε水平上干扰IFN-β的诱导，HBV聚合酶的表达抑制仙台病*（乙型副流感病*，SeV）诱导的内源性IRF3磷酸化、二聚和核转位。
如何理解以上介绍HBV和先天免疫的冲突？
简单的讲，正如前期介绍的，乙肝病*也被科学家称为1种“隐形病*”，它不干扰肝细胞固有的免疫感应功能。然而，在最新研究中发现，循环中的固有免疫细胞和肝细胞群能够感知和响应HBV感染，因此，科学家认为这将使得先天免疫系统能够检测和限制入侵的病*。另外，HBV在与其他病*进行比较时，HBV诱导的肝细胞干扰素反应相对偏弱，这种研究结论与小鼠、黑猩猩模型的结果都是一致的。
