白癜风的症状 http://pf.39.net/bdfyy/jdsb/191218/7696544.htmlCDK4/6抑制剂的问世拯救了无数AI耐药患者，开辟了乳腺癌治疗新时代，但最终也难逃一个“耐药”的命运。了解CDK4/6抑制剂的耐药机制有助于选择耐药后的治疗方案并且延缓耐药的发生。今天“汝爱一生”将对CDK4/6抑制剂耐药机制展开深入探讨。
CDK4/6抑制剂的耐药机制大致可以分为细胞周期特异性机制（细胞周期进程改变）及细胞周期非特异性机制（上游信号通路改变）。
细胞周期特异性机制
细胞周期特异性机制主要包括RB1基因缺失、E2F扩增、CDK4基因扩增、p16INK4家族基因过表达、Cip/Kip家族表达缺失、PTEN丢失、WEE1过表达等等。
RB1基因缺失是最常见的一种CDK4/6i耐药的产生机制，约占CDK4/6i耐药的5%。Rb是CDK4/6抑制剂发挥抑制肿瘤细胞生长的关键作用靶点，CyclinD与CDK4或CDK6结合，导致Rb磷酸化，从而抑制Rb依赖的肿瘤生长及相关蛋白活性。临床前研究证实当RB1基因缺失时，CyclinD-CDK4/6缺乏下游作用靶点，细胞可能通过旁路途径刺激，例如E2F激活或CyclinE-CDK2调控轴等机制维持细胞周期转换，而不依赖于CyclinD-CDK4/6，从而导致了细胞对CDK4/6抑制剂耐药。
RB1在CDK4/6抑制剂作用通路中的地位
由于RB1本身就是一个与细胞凋亡相关的抑癌基因，因此，关于RB1缺失的潜在靶向治疗手段与方法正在展开研究，因RB1基因缺失产生CDK4/6i耐药的患者可以说上是不幸中的万幸。在小细胞肺癌中已有研究显示：RB1失活的癌细胞对于AuroraB激酶/AURKB的生存依赖性有显著提高，并且在小鼠模型内已经确认，AuroraB激酶抑制剂类药物对于RB1缺失的小细胞肺癌，在非*性剂量下已经产生了显著疗效。
除了Rb1基因缺失外，其他与细胞周期特异性耐药机制相关的研究较少。
细胞周期非特异性机制
细胞周期非特异性机制包括成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、PI3K/Akt/mTOR信号通路活化、10号染色体上缺失的磷酸酶与张力蛋白同源物蛋白（PTEN）、ER或孕激素受体（PR）表达缺失、转录激活因子激活蛋白-1（AP-1）高转录活性、自噬机制激活等等。
FGFR信号通路参与细胞增殖、分化等过程，FGFR1在临床前试验已被证实能通过激活PI3K/Akt、鼠肉瘤病*癌基因（RAS）/丝裂原活化蛋白激酶激酶（MAPKK/MEK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路，导致内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂耐药。有关FGFR抑制剂的临床试验正在展开。
PI3K/AKT/mTOR通路是乳腺癌治疗中最常受影响的通路之一。约有40%的HR+乳腺癌患者会发生PIK3CA突变，导致PI3K通路过度激活，也是CDK4/6抑制剂耐药的常见原因之一。PI3K抑制剂和mTOR抑制剂已成为科学家们研究的热点。
PI3K/Akt/mTOR通路的影响范围非常广泛，目前已经获批治疗乳腺癌的PI3K抑制剂有Alpelisib以及mTOR抑制剂依维莫司，更多有关“PAM”通路的介绍汝爱一生将在今后带来详解。
未来的展望
耐药是CDK4/6抑制剂无法回避的问题，CDK4/6抑制剂耐药的分子机理非常复杂，因此理清其耐药机理对下一步治疗方案的选择至关重要，根据患者耐药机制的不同，耐药后可以选择的靶向药物也不同。
对于细胞周期非特异性耐药，特别是PI3K/AKT/mTOR通路异常的患者，可以选用mTOR抑制剂和PI3K抑制剂，目前在临床上已有著名的SOLAR-1等研究证明其疗效；对于细胞周期特异性耐药的患者可以考虑更换其他CDK4/6抑制剂。
CDK4/6抑制剂耐药后的解决方案仍是科学家们研究的重点，目前，延缓耐药对使用CDK4/6抑制剂的患者来说更为重要，比如，尽量二线再使用CDK4/6抑制剂，这样就可以避免获得性耐药的提早发生；联合内分泌治疗也是临床上常见的组合方式，也有助于延缓耐药的发生。但是也要因病情而异，若是病情进展迅速者，可能就需要加快使用CDK4/6抑制剂来控制病情。
相信随着科学家们对CDK4/6抑制剂研究的不断深入，进一步明确其耐药机制，必能给广大乳腺癌患者带来福音。
