NF-κB大家族
哺乳动物NF-κB家族由五种成员组成：RelA/p65、c-Rel、RelB、p50(NF-κB1)和p52(NF-κB2)，它们可以形成各种异源二聚体或者同源二聚体(如常见p50/RelA异源二聚体)，并通过与启动子的κB位点结合来激活大量基因。所有NF-κB亚基都包含一个保守的Rel同源域(RHD)，可促进二聚化和DNA结合。RelA/p65、c-Rel和RelB亚基还包含一个反式激活域(TAs)，对转录活性至关重要(如图1A)。p50和p52亚基不包含TAs，在同源二聚体形式中主要充当转录阻遏物(与反式激活Rel亚基异二聚化时可以刺激转录)。细胞质中含有的IκB蛋白会抑制NF-κB蛋白。当前已鉴定出的主要IκB家族成员：IκBα、IκBβ、Bcl-3、IκBε以及前体蛋白p和p(如图1B)。前面说到的p50和p52亚基有一个共同点，即它们都是由前体蛋白p和p的蛋白水解加工产生的。
图1.NF-κB信号通路和IκB激酶复合物的成员[4]
经典VS.非经典NF-κB信号通路
NF-κB激活通过两个主要信号通路发生：经典和非经典NF-κB信号通路，两种通路具有不同的激活机制。■经典NF-κB通路在暴露于促炎信号后数分钟内被激活。它由含有NEMO(也称为IKKγ，NF-κB信号必需调节剂)的IKK复合物的激活介导，后者又指定经典的IκB进行降解，随后释放NF-κB二聚体用于核易位。(注：IKK复合物包括三个重要的成员，NEMO，IKKα，IKKβ)。■非经典NF-κB通路由特定的受体激活，如TNF受体超家族成员，由独立于NEMO的NIK(NF-κB诱导激酶)介导。另外，通过突变或NEMO缺失来抑制经典NF-κB激活会增加NIK积累，并产生异常的非经典NF-κB信号。
图2.经典和非经典NF-κB信号通路[2]
左：经典途径由许多信号触发，涉及TAK1激活IKK复合物、IKK介导IκBα磷酸化和随后的降解，导致NF-κB异二聚体RelA/p50的瞬时核易位；右：非经典NF-κB通路，依赖于NIK和IKKα，并介导RelB/p52复合物的持续激活。
■经典的NF-κB通路激活经典的NF-κB通路可以被各种刺激物激活，如TNFα，LPS，IL-1β等，并通过细胞表面受体，如IL-1R、TLR，TNFR以及抗原受体介导，通过各种衔接蛋白和信号激酶IKK激活复合物。如下图4
NFR1与在TNF-α结合后，形成三聚体，并促进接头蛋白TRADD和RIP1的募集。TRADD招募TRAF2/5，后者又招募泛素连接酶cIAP1和cIAP2。cIAP1/2蛋白促进自身泛素化以及其他下游信号蛋白的泛素化。这些cIAP生成的多泛素化(polyUb)链用作LUBAC以及TAK/TAB和NEMO/IKK复合物的招募平台，并线性泛素化NEMO，促进IKK复合物的招募和活化。IKK复合物的活化导致NF-κB抑制剂蛋白IκBα的磷酸化，最终导致其蛋白酶体降解，并使NF-κB二聚体，如p50-RelA(p65)释放并易位至细胞核驱动靶基因的转录。在许多情况下，NF-κB二聚体激活靶基因需要其他转录因子的协助，包括STAT、AP1家族成员，p53，NRF2，IRFs等。
图3.TNFR1介导的NF-kB激活[9]
■非经典NF-κB激活受到特定TNF受体家族成员的刺激(包括：LTβR，CD40，CD27，CD30，BAFF-R，RANK等)，这些成员通过募集TRAF2和TRAF3发出信号。非经典途径中的上游激酶是NF-κB诱导激酶(NIK)。如前面的图2，pIKKα对p的磷酸化至关重要，导致蛋白体加工成p52，产生激活的p52/RelB复合物，它能够转移到细胞核并诱导下游基因表达。
NF-κB通路与炎症、免疫和癌症
■NF-κB与肿瘤微环境其实小M在之前的靶向肿瘤微环境中提过NF-κB。肿瘤微环境有许多细胞成分，包括肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、树突细胞(DC)、髓源性抑制细胞(MDSC)、中性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤(NK)细胞等。NF-κB在所有这些细胞类型中起作用并调节炎症、肿瘤发生和转移的作用。
图4.肿瘤中NF-κB信号通路与肿瘤微环境(TME)之间的相互作用[14]
■NF-κB与自噬自噬是一种自我消化系统，可处理细胞碎片以维持细胞稳态和健康。NF-κB和自噬错综复杂地调节彼此。例如，NF-κB诱导表达BECN1，SQSTM1和其它自噬相关蛋白以增强自噬，而自噬降解IKK亚基和抑制NF-κB信号。除此之外，NF-κB和细胞衰老，组织再生和修复，癌症干细胞以及细胞代谢都有十分密切的关系。■NF-κB作为癌症治疗的靶点NF-κB信号通路在大多数癌症的发展和进展中发挥重要作用。
图5.NF-κB、炎症、免疫和癌症[13]
NF-κB长期以来被认为是治疗疾病的潜在靶点。一些抗炎药如阿司匹林(Aspirin)、水杨酸钠(SodiumSalicylate)和地塞米松(Dexamethasone)已被证明可以抑制NF-κB的活化。如阿司匹林和水杨酸钠通过阻断IκBα的降解来抑制NF-κB。除了抑制NF-κB通路的关键成分外，另一种选择是阻断其下游目标或上游刺激物。例如，TNF-α是NF-κB通路的激活剂和效应子，而FDA批准的抗TNF-α抗体英夫利昔单抗(Infliximab)在晚期癌症研究中表现出良好的耐受性。■NF-κB抑制剂与其他的联合使用与NF-κB抑制剂和常规疗法如化疗和放疗联合使用可能更有效。此外，临床治疗可以利用NF-κB抑制剂和其他炎症相关信号的抑制剂，如AP1和STAT3，为某些癌症开发有效和特异性的治疗方法。
小结
经典的NF-κB在免疫反应中起着至关重要的作用，但长期使用NF-κB抑制剂会导致免疫缺陷，因此应在短时间内使用NF-κB抑制剂治疗癌症。此外，理想的NF-κB抑制剂应该特异性靶向NF-κB通路而不影响其他信号通路。
此外，我们需要做更多的工作来阐明经典和非经典NF-κB如何驱动肿瘤发生，并确定它们是否可以被有效地靶向。NF-κB抑制剂在癌症治疗中的应用还有很长的路要走。
NF-κB相关抑制剂
Bortezomib可逆性和选择性的蛋白酶体(proteasome)抑制剂，通过靶向苏氨酸残基有效抑制20S蛋白酶体(Ki=0.6nM)。破坏细胞周期、诱导细胞凋亡以及抑制核因子NF-κB。
Aspirin抗炎类药物，阻断IκBα的降解来抑制NF-κB。
SodiumSalicylate抗炎类药物，阻断IκBα的磷酸化和降解，抑制NF-κB。
SulfasalazineNF-κB经典抑制剂。可直接抑制IKKα和IKKβ。
Dexamethasone糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor)激动剂。抑制NF-κB的活化。
BMS-hydrochloride选择性的IKK催化亚基IKK-1(IKK-α)和IKK-2(IKK-β)抑制剂，抑制IKK-2和IKK-1，IC50值分别为0.3μM和4μM。
BAY11-IκBα磷酸化和NF-κB抑制剂，选择性且不可逆地抑制TNF-α诱导的IκB-α磷酸化，并减少NF-κB和粘附分子的表达。
Curcumin天然酚类化合物，是NF-κB抑制剂。
Resveratrol天然多酚类化合物，具有抗氧化，抗炎，保护心脏和抗癌的特性。靶点广泛，如mTOR、JAK、β-amyloid、Adenylylcyclase、IKKβ、DNApolymerase。
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