北京什么医院治白癜风好 https://disease.39.net/bjzkbdfyy/240812/i1ri2b2.html撰文
Qi
白色脂肪组织（Whiteadiposetissue,WAT）是哺乳动物能量储存的主要场所，WAT缺乏或功能失调将导致肝脏和其他组织中有害的异位脂质积聚。因此，了解如何建立和维持脂肪组织谱系的重要性仍不可忽视。在热量过剩的情况下，由于脂肪细胞体积增大或新脂肪细胞的募集，WAT会发生扩张，增生性的扩张需要招募脂肪前体细胞（adipocyteprecursorcells,APCs），这一过程称为脂肪生成（adipogenesis）。APCs通常会表达血管周细胞标记物，血小板衍生生长因子受体b（Pdgfrb），且高表达Pparg，Zfp及其他促脂肪因子。这些细胞在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖环境中进行脂肪生成的能力对于WAT的健康扩张而言至关重要。
已有研究报道在成年小鼠的附睾WAT（eWAT）中鉴定出功能不同的亚群，其中PDGFRβ+细胞的LY6C-CD9-亚群代表APCs，而LY6C+PDGFRβ+细胞则代表“纤维炎症祖细胞”（fibro-inflammatoryprogenitors,FIPs），FIPs缺乏成脂能力，反而能够激活HFD饲养引发的促炎症基因表达程序。重要的是，目前还不清楚PDGFRβ+细胞的成脂表型和促炎表型是如何调节的，以及控制PDGFRβ+亚群的谱系确定程度的因素。考虑到线粒体活性和能量代谢在不同类型的细胞命运识别和可塑性中起着重要作用，脂肪生成对细胞能量水平的高要求，且干细胞通常以低线粒体活性和相对不发达的线粒体网络为特征，那么线粒体代谢活性是否在制PDGFRβ+亚群谱系身份确定的过程中发挥作用？
近日，来自德克萨斯大学西南医学中心PhilippE.Scherer团队在CellStemCell杂志上发表了一篇题为Mitochondrialmetabolismisakeyregulatorofthefibro-inflammatoryandadipogenicstromalsubpopulationsinwhiteadiposetissue的文章，这项研究证明了线粒体活性决定了脂肪前体细胞的细胞特性和谱系确定，并指出PdgfRβ+细胞是热量过剩期间炎症和脂肪组织重塑的关键调节因子，并指出针对这些细胞能量代谢的治疗潜力。
首先需要解决的问题是FIPs和APCs在代谢偏好方面是否存在根本性差异。FIPs和APCs可以根据CD9和LY6C的表达进行分离，分离后可以观察到线粒体DNA（mtDNA）的总含量相同，但线粒体和代谢基因的表达明显不同，FIPs相比具有糖酵解偏好及更高的线粒体呼吸速率，提示FIPs和APCs代表了代谢上不同的基质细胞亚群。
两者之间代谢活性的显著差异引出线粒体活性如何影响其功能特性的问题。为此，作者建立一个可诱导的转基因模型，PDGFRβ+细胞的线粒体活性可以通过表达MitoNEET以强力霉素诱导的方式被抑制。经过处理，FIPs和APC的线粒体呼吸速率显著降低，有趣的是，表达MitoNEET的FIPs而非APCs能够通过增加糖酵解速率来补偿线粒体氧化代谢的减少，这说明这两个亚群对线粒体功能的破坏都很敏感，但只有FIPs有能力激活另一种能量生成途径。需要注意的是，用MitoNEET降低APCs中的氧化代谢对其增殖能力产生不利影响，自发分化为成熟脂肪细胞的能力也显著降低，与此同时，线粒体功能障碍也会导致APCs中炎症相关基因表达增加。这些数据均表明FIPs和APCs对线粒体功能扰动的不同反应，并揭示了适当的线粒体代谢在控制这些基质细胞亚群独特功能特性中的重要性。
MitoNEETTG小鼠PDGFRβ+细胞中促炎细胞因子表达的有效增加提出了这样一个问题，即这些变化是否对脂肪组织巨噬细胞（adiposetissuemacrophages,ATMs）的激活有影响，与对照组小鼠相比，MitoNEET过表达小鼠的eWAT库中经典活化（M1型）与替代性活化（M2型）巨噬细胞的相对比例发生变化含有更多的促炎ATMs，相应的，抗炎Atms数量减少。而在停止MitoNEET过表达一周后，总PDGFRβ+细胞、FIPs，APCs以及M1、M2巨噬细胞恢复到对照组水平。这些结果告诉我们，线粒体代谢的改变激活了eWAT-PDGFRβ+基质细胞的促炎症表型，且ATMs对PDGFRβ+基质细胞状态的敏感性，且反应可逆。
类似地，有报道已经指出在成年小鼠的腹股沟白色脂肪组织（iWAT）中也有两个分子上不同的PDGFRβ+亚群，代表谱系确定的不同阶段，可通过FACS基于DPP4的表达进行分离。作者也同样测试了两个亚群的基因表达模式是否反映了氧化代谢率和糖酵解率的功能差异，并采用与上述研究eWAT中FIPs和APCs相同的方法，研究这两个亚群中线粒体活性改变带来的功能后果，结果显示线粒体活性极大地影响间充质细胞谱系的决定，即降低的线粒体氧化能力将DPP4-APCs重编程到不倾向于生成脂肪的细胞，如向成骨细胞的分化。类似于eWAT，PDGFRβ+细胞线粒体活性改变也同样对iWAT库中的巨噬细胞稳态产生。
基于前面的数据，我们可以认为PDGFRβ+间质亚群中的线粒体功能障碍会减少HFD喂养动物的从头脂肪生成并加剧WAT库的促炎症反应。那么更进一步来讲，PDGFRβ+细胞线粒体代谢状态紊乱是否会个体健康产生不利影响？HFD饲养后，MitoNEET小鼠的体重增加低于对照组动物，eWAT和iWAT都要小得多，但含有明显增多的促炎性巨噬细胞。此外，餐后甘油三酯清除能力受损，组织学分析显示肝脏脂质含量显著增加，提示肝脏异位脂质积聚。但需要注意的是，这些表型都可以通过简单地终止PDGFRβ+细胞中MitoNEET的表达来逆转。
总的来说，这项研究提供证据表明eWAT和iWAT中的脂肪生成祖细胞在脂肪组织炎症和脂肪生成的调节中起着关键作用，它们的命运和功能严重依赖于精细调节的线粒体活性。对脂肪组织祖细胞中线粒体活性如何微调的更深入理解有助于开发新策略，以改善肥胖患者的脂肪组织功能和代谢健康。
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