北京白癜风费用大概多少 http://www.txbyjgh.com/m/什么是嵌合抗原受体(CARs)？
首先，嵌合抗原受体(CARs)是一种人工融合蛋白，主要由抗原识别结构域组成，该结构域通过铰链和跨膜结构域与信号激活部分相连。如图1(左)所示，该抗原结合域通常是单链可变片段(scFv)，可以具有不同的结构。抗原结合域之后是铰链域和跨膜域，它们将抗原结合域与细胞内T细胞(共刺激域(如CD28)以及从CD3ζ改编的T细胞激活域)信号部分连接起来。经过改造的T细胞可以特异性识别并杀伤癌细胞，这是一种革命性肿瘤治疗的新方法。
图1.CAR的结构和CAR-T[1]
随着生物技术的不断发展，CARs的结构也是不断升级优化的。第二代和第三代CARs的设计目的是通过传递共刺激信号来增加CAR-T细胞的功能，以提高T细胞增殖活性、细胞毒性，延长T细胞存活时间。
图2.CAR的结构优化[2]
第一代CAR由一个基于单链可变片段(scFv)的抗原结合域组成，该抗原结合域通过连接到一个T细胞激活域，该激活域是T细胞受体复合物的CD3ζ亚基。第二代CAR再第一代基础上添加了一个共刺激域，通常是CD28或4-1BB。第三代CAR包括第一代CAR的结构组件以及两个串联的共刺激域。以提高T细胞增殖活性、细胞毒性，延长T细胞存活时间。
关于CAR-T细胞
CAR-T细胞的工作原理如图3所示：首先，从病人体内分离出T细胞，进行细胞转导形成CAR-T细胞，体外扩增CAR-T细胞之后，再次输回病人体内，从而CAR-T细胞可以特异性识别并杀伤癌细胞。
然而在CAR-T细胞的整个生命周期中，仍然拥有许多技术障碍需要进一步克服，主要包括：生产性问题、肿瘤浸润的物理障碍、抗原表达的肿瘤异质性、肿瘤微环境中的免疫抑制因素以及具有挑战性的系统毒性等等。
图3.CAR-T细胞的生命周期及其生物学功能[3]
另外，除了CAR-T细胞外，其他的CAR免疫细胞主要还包括：CAR-NK细胞,CAR-M细胞和CAR-Treg细胞等。
如图4所示：自然杀伤（NK）细胞由于其固有的抗肿瘤活性，一直被作为开发细胞治疗产品的基础。从脐血中提取NK细胞，并用抗CD19嵌合抗原受体(CAR)载体将其转导，该载体已被设计用于体外产生白细胞介素-15(IL-15)，以增加扩增和功效。
CAR结构也能组装到巨噬细胞上，形成CAR巨噬细胞(CAR-M)。该巨噬细胞在体外表现出抗原特异性吞噬作用和促炎性M1极化。此外，CARs还被重新定向于免疫抑制性CD4+CD25+调节性T细胞(Treg细胞)，CAR-Treg细胞作为一种自身免疫疾病和器官移植的潜在疗法。
图4.其他CAR免疫细胞及其生物学功能[4]
CAR-T细胞疗法的小分子开关
CAR-T细胞疗法已证明具有彻底根治白血病的疗效。然而，这种治疗方法受到严重细胞因子释放综合征的阻碍，这是其在临床上广泛应用的主要障碍。结合基因工程和化学技术研究优势，小分子被人为地设计为开启和关闭“开关”切换，来赋予CAR-T细胞功能的灵活性。此外，小分子可以通过药物定向运输技术选择性地传递到目标组织，这将有助于进一步减轻靶内/非肿瘤毒性问题。
小分子化合物如FITC、叶酸、雷帕霉素、Rimiducid和PROTAC化合物，已被成功地用于设计新型的CAR-T细胞安全开关，通过各种机制减少危及生命的CRS(细胞因子风暴)。
图5.其他CAR免疫细胞及其生物学功能[6]
如图所示，FITC叶酸结合物作为安全开关，可诱导肿瘤和CAR-T细胞之间形成假免疫突触.Rimiducid与FKBP12-F36V结合，诱导Caspase-9二聚化，导致CAR-T细胞凋亡。达沙替尼通过抑制Lck、CD3ζ和ZAP70分子的磷酸化来防止CAR-T细胞的激活等。
总结
癌症一直是严重威胁人类生活质量和健康安全的重大疾病。由于传统的治疗手段疗效十分有限，毒副作用很大且容易产生耐药性等问题，已经不能满足巨大的临床需求。
随着生物技术的突飞猛进，CAR-T疗法已经成为革命性肿瘤治疗的热门话题，为肿瘤患者带来了治愈的新希望。然而，CAR-T疗法也有其主要的临床应用障碍问题。小分子作为生命过程调控的重要工具之一，同样可以调控CAR-T细胞毒活性以及潜在的毒副作用。我们相信，根据肿瘤免疫的新见解，不断提出新的细胞治疗策略，攻克癌症指日可待。
参考文献
1.MikkilineniL,KochenderferJN.CARTcelltherapiesforpatientswithmultiplemyeloma.NatRevClinOncol.Feb;18(2):71-84.2.CappellKM,KochenderferJN.A
