白癜风方法 http://m.39.net/pf/a_4633637.html导语/Introduction
10月4日，年诺贝尔生理学或医学奖颁布，获得者为DavidJulius教授和ArdemPatapoutian教授，以表彰他们在“温度和触觉感受器”上做出的卓越贡献。
温度和触觉的感知对我们如何感受世界是如此重要，它们是我们感知世界并与周围世界进行互动的基础感知之一。DavidJulius利用辣椒素识别出皮肤神经末梢中对热有反应的感受器——TRP蛋白家族，而ArdemPatapoutian通过压力敏感性细胞发现了一类新型感受器——Piezo蛋白家族，它们可以对皮肤和体内器官中的机械刺激做出反应。这些突破性的发现让我们得以了解神经系统如何感知热、冷和机械刺激。正是DavidJulius和ArdemPatapoutian的研究，使得我们可以揭开环境感受和大脑神经冲动之间的联系，并为我们探索未来更多的疗法提供了可能性。
在TCCI举办的“追问研讨会·特别活动”上，我们邀请了上海交通大学医学院基础医学博士崔雯雯作为主持人，师从此次诺奖得主DavidJulius教授、哈佛医学院/霍华德休斯医学研究所博士后研究员高源；师从以钾离子通道的结构和功能研究获得年诺贝尔化学奖的RoderickMacKinnon教授、华中科技大学同济医学院教授郭雨松；浙江大学基础医学院副院长、教授，博导，浙江省杰出青年基金获得者杨巍；武汉大学生命科学学院细胞生物学系教授，博士生导师姚镜作为嘉宾，共同带领大家走进本次获得诺奖的研究。
能请各位老师介绍一下您的工作跟此次诺奖研究的关系，以及您所从事的研究工作是什么类型的吗？
高源：我目前是在哈佛医学院/霍华德休斯医学研究所做博士后研究员，导师是TomRapoport。我目前的工作主要与过氧化酶体（一种细胞器）的蛋白转运相关。我读博士期间师从DavidJulius老师和程亦凡老师。当时实验室已经发现了TRP通道，而我主要参与的是通过冷冻电镜技术去解析TRP通道的结构。最初，辣椒素受体（TRPV1）的结构解析出来的时候，是使用了一些去垢剂或类似功能的分子去稳定蛋白质，让它可以维持在溶液中，以便解析结构。但是我们所研究的膜蛋白，顾名思义，它是需要在生物膜里面才能发挥功能的，所以我当时的一个主要课题就是希望能在一个生物膜环境中解析辣椒素受体的结构。我们最后得到的结构很不错，分辨率比原来结构的更好，同时我们又在这个结构中发现了一些活性脂分子。这能很好地解释，辣椒素受体这一类TRP通道，它不仅受到像辣椒素这样来自环境的一些因子的刺激，同样会受到所处环境中这些活性脂分子的调控。
对于David获得今年的诺奖，我非常高兴也非常激动。其实，David在前些年已经斩获了很多奖项。在年的时候，我们觉得他获奖的可能性很大。这些年我们的这种盼望慢慢淡化了，但没想到诺奖委员会还是给了我们一个惊喜，选择他作为获奖者，我们觉得的的确确是实至名归的。
郭雨松：我博士后期间在RoderickMacKinnon实验室工作，他是年的诺贝尔化学奖得主。他解析了钾离子通道的晶体结构，然后通过这个晶体结构解释了钾离子通道是如何使得钾离子能够选择性地透过这个通道，而钠离子不能够通过。当时，这个结果是通过结构来解释功能的一个非常好的例子。我加入他的实验室是在年，也是ArdemPatapountian发现Piezo通道之后不久。那个时候我们就在想，这样一个新的能够感受机械力的通道，它的机制究竟是什么样的？
我们知道离子通道一般来说有不同的门控机制，比较常见的有电压门控、配体门控。比如说辣椒素受体（也就是TRPV1通道），辣椒素以配体的形式使得通道打开。而Piezo通道比较特别，它是以感受机械力作为门控的。而机械力是如何作用到通道上的，目前还没有很清晰的认识。当时我们希望能够通过结构得到答案，所以我在博士后期间的主要工作之一就是使用冷冻电镜技术来解析Piezo通道。我们得到了在去垢剂环境中的一个高分辨率结构，同时就像刚刚高源老师提到的，去垢剂中的结构并不能完全代表一个膜蛋白在天然磷脂环境中的情况。所以随后,我也一直在尝试解析Piezo通道在脂质体环境中的结构和相关的功能。
我尝试通过结构以及相关的生物物理学的研究，来探究Piezo通道的门控机制，以了解这样一个机械敏感通道是如何感受机械力的。年我通过与其他人合作，使用冷冻电镜的图像分析以及原子力显微镜，对磷脂环境中的Piezo通道进行实时成像，观察它在受力环境下如何实时地对力产生反应。这一系列实验验证了我们之前基于结构的一个假设，我们发现Piezo通道可能是通过曲率的变化来调控开关的。
今年诺奖是不是会颁发给ArdemPatapountian课题组，其实我之前并没有很大的期待。因为跟TRPV1通道还不太一样（TRPV1的研究结果比较早，年就已经发表了最开始发现的成果），Piezo通道是年才刚刚被发表，整个时间并不是很长，对于一个诺奖的成果来说还算比较快了。在这期间，这方面的研究蓬勃发展，从发现到现在已经有了非常多的研究，发现Piezo通道参与人体生理的很多方面。可能也是出于其在生理上的重要性，今年诺奖委员会决定把这个奖颁给Piezo通道的相关研究。所以说，有一点点惊喜但是也不算特别意外，跟DavidJulius一样，ArdemPatapountian的成果也算是实至名归的。
杨巍：我从年开始做离子通道研究，早些年主要研究离子型的谷氨酸受体——NMDA受体的膜运输调控机制。年获得英国牛顿奖学金的资助，去英国利兹大学做了两年博士后研究。在这期间，我开始围绕TRP通道家族的一个分子——TRPM2通道展开研究。这个通道目前认为是一个氧化应激感受器，最近的研究发现它也可以被热激活，属于多模态门控离子通道。我回国以后，主要围绕它的门控机制及其介导神经系统疾病展开研究。我们最近一个工作也在解析TRPM2的结构，同时我比较感兴趣TRPM2通道跟疾病的关系，并明确其是否可以作为靶标来治疗一些疾病，所以也在围绕TRPM2通道做一些药物研发工作。我们希望能够围绕这个方向为一些重大疾病的干预提供一个新的靶标。
年我去加州戴维斯分校郑杰教授实验室做访问学者，那段时间我做了一些TRPV1门控机制的工作。主要参与了研究辣椒素是如何结合到TRPV1的跨膜区并激活通道，我们主要采用了计算和电生理的方法来解析辣椒素结合到口袋中并引起通道开放的作用机制。此外，基于TRPV1的热激活效应，我课题组也在开发一些操控神经元兴奋性的技术。
我很高兴看到今年的诺奖再次颁给了离子通道领域。离子通道是一个非常传统的领域，之前也有几位科学家获奖。比如刚才郭老师提到的RoderickMacKinnon，他因为解析了钾通道的结构在年获得了诺贝尔化学奖；同一年，PeterAgre因为发现了水通道被授予诺贝尔化学奖。再往前一点，也就是年，ErwinNeher和BertSakmann也拿到了诺贝尔生理学或医学奖，因为他们开发了膜片钳技术，能从分子层面记录离子通道的单通道功能。按照这个规律，差不多每隔十几年可能就会有做离子通道的科学家获得诺奖，所以我期望再过十几年，还会有从事离子通道的科学家获得这个奖项。
另外，我想说的是，大家不要误认为温度感知分子就只有TRPV1。其实有很多温度感知分子都可以感受温度，比如除了TRPV1，还有TRPV2、TRPV3以及TRPM2和TRPM3都可以感受高温，而TRPM8等则可以感受低温。另外，关于触觉，因为这一类主要是机械门控通道，也不是说Piezo能感受所有的机械刺激。触觉的感知非常复杂，Aderm他们的学术贡献在于是首次非常充分地证明了Piezo是一类可以感受触觉的离子通道，我相信后续肯定还会有其它的触觉相关离子通道被发现。
姚镜：我是武汉大学生命科学学院的姚镜，很荣幸能有机会跟大家讨论离子通道的相关的话题。我从本科时开始接触膜片钳和离子通道，至今有二十多年了。在硕士期间，我主要从事的是钙离子敏感和电压门控型的一类大电导的钾离子通道——BK通道的药物调节以及该通道失活特性方面的研究。从年去美国留学到年回国建立自己的实验室一直到现在，我的研究一直围绕着TRPV1通道进行，研究它的温度感受、酸感受，以及脱敏镇痛的机理。所以对于TRPV1的研究能够获得诺奖，我感到非常兴奋。
刚才杨巍老师谈到，TRPV1通道和温度感受密切相关，有一系列具有不同温度激活阈值的TRP通道，这些不同温度激活阈值的TRP通道组合在一起，才使得我们的机体能够感知到从冷到热一系列的温度变化。那么温度感受是怎么实现的？我们的机体感知外界的方式，实际上是，当受体感知到外界刺激时，它要进行能量转换，将机械能或其他能量变成电信号，然后通过电-化学-电的传导过程，最终将信息从感受器传递到我们的中枢。那么在受体级别，TRPV1通道它的温度感受究竟是怎样的？
离子通道的开放速率大概在毫秒量级，也就是千分之一秒的量级，但是目前适用于单细胞的温控设备特别匮乏。传统的方式是我们把溶液预加热，然后将溶液灌流到检测细胞的周围或者是用加热丝加热，但两者的升温速度都比较慢；另外还有一个办法是利用像PCR仪所使用的半导体加热，它的速度在秒量级，每秒钟大概升高两摄氏度。为了解决和回答TRPV1通道在响应温度变化时的动力学变化，我们自己利用近红外激光二极管开发了一个快速恒定的升温系统，可以达到每秒钟升温10万摄氏度。利用这个系统，我们细致地检测了TRPV1通道在温度激活下的动力学特性，以及通道开和关之间的能量变化。我们发现，在50℃的高温刺激下，它的通道开放速率大概是5毫秒。
现在的冷冻电镜技术很难捕捉到高温下蛋白质构象的变化。我们利用自己开发的快速升温系统，通过分子生物学技术构建了一系列通道嵌合体，发现TRPV1的N端近膜端的一个序列，能够作为介导TRPV1温度感受的一个区域。如果把这一段序列替换到TRPV2、TRPV3、TRPV4通道里，那么这些通道的温度激活特性就变得和TRPV1一样。再进一步，如果把这一段序列单独表达出来，用荧光共振能量转移实验可以清楚地看到温度刺激下这一段蛋白质构象的变化，它的变化足以诱发通道蛋白构象的变化，进一步说明这段特殊序列参与了TRPV1通道的温度感知。
TRPV1除了感知温度，还是辣椒素受体。辣椒虽能引起痛疼，但也可以用来镇痛。它镇痛的原因是因为TRPV1通道具有一种Ca2+依赖的脱敏特性。细胞外有比较高浓度的钙离子，钙离子可以经由开放的TRPV1通道内流，内流以后会导致该通道钙离子依赖的脱敏反应发生，脱敏以后的TRPV1通道对原来相同浓度的辣椒素刺激就不会再响应了。
近两三年来，我们围绕TRPV1通道的功能调控开展了一系列工作。比如我们年和上海交通大学医学院的李勇教授合作，在炎症小鼠模型里面，发现背根神经节（DRG）上的TRPV1通道会发生小泛素化修饰，小泛素化修饰水平的提高能够特异性地降低TRPV1通道的温度阈值，并且不影响这个通道对辣椒素或者酸的一个敏感性，但却特异地引起这种小鼠的热痛敏。
TRPV1通道除了感知辣椒素，还有一些动物*素同样也可以通过激活它而引起疼痛。TRPV1通道感知多种类型的刺激，我们称之为多觉感受器。实际上不同刺激之间还存在交叉敏化的现象，这使得对TRPV1通道的研究相对更为复杂。
诺贝尔奖
