近期，国内一些地区已经开始启动吸入式新冠疫苗作为加强针，今天就大家最关心的一些问题做一下解答。
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哪些人可以接种吸入式疫苗？
现在获批的是“全程接种过灭活（国药北京、科兴和国药武汉）或者康希诺肌注式6个月以上的18岁以上人群”。
(图源：文献[1])
这里大家需要注意的是“全程接种”的定义，“全程接种”是指打完两针灭活疫苗或一针腺病*载体疫苗，第三针是叫“加强免疫接种”，所以以下人群都不在此次吸入式疫苗接种范围内：
已经接种过三针灭活或者两针康希诺肌注式疫苗者；未满18岁的儿童和青少年；之前从未接种过新冠疫苗者。
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吸入式疫苗的原理是什么？
此次投入使用的康希诺雾化吸入疫苗，除了在接种形式上与肌注式新冠疫苗不同，另外一点显著区别是：它能诱导强大的黏膜免疫。
由于雾化吸入疫苗接种后，疫苗是直接进入呼吸道，其诱导的lgA抗体分布于鼻腔、咽喉、肺部等位置的黏膜，因此可诱导黏膜免疫、细胞免疫和体液免疫三重保护，可以更好地抵御流感、新冠等呼吸道传播病*的感染。
虽然传统的肌注式疫苗也可以诱导出高水平的IgG抗体，但是这些抗体主要在下呼吸道和血液循环中，在上呼吸道（比如鼻黏膜）提供的保护远不如lgA抗体。
此外，呼吸道定植T细胞也是黏膜免疫的重要组成部分，可以产生细胞因子并主动清除呼吸道被病*感染的细胞。
实际上，研究人员还曾研究过另一种鼻喷式疫苗，但在做动物实验的时候，结果显示雾化吸入的效果可能更好。
在针对食蟹猴的实验中，吸入仅使用鼻喷1/4的剂量，在2剂免疫后，雾化吸入组产生了约10倍于鼻喷组的抗体水平。
接种3天后肺洗液中检测IgA抗体水平，吸入组显著高于鼻喷组。
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吸入式疫苗的效果和安全性如何？
此次投入使用的康希诺吸入式疫苗是腺病*载体疫苗，用的是5型腺病*载体（Ad5），搭载新冠病*S蛋白的全长基因。
具体效果如何呢？我们来看看实验数据。
去年九月份，康希诺公布了全球首个灭活+雾化吸入式腺病*载体疫苗临床试验结果。[2]
这次的临床试验一共招募了名志愿者，他们在3~9月前已经完成2剂灭活疫苗的接种，在第3次加强疫苗接种的时候，他们以人为一组，被分为了三组，分别接种不同的疫苗：
第一组：0.1mL腺病*载体疫苗组（低剂量雾化吸入）第二组：0.2mL腺病*载体疫苗组（高剂量雾化吸入）第三组：0.5mL灭活疫苗（肌肉注射）
根据报告的初步结果显示：康希诺雾化吸入疫苗用于异源序贯接种时，安全性和免疫原性良好。
安全性方面，最常见的不良反应有疲劳、发热和口干等。
免疫原性方面，以0.1ml或0.2ml雾化吸入剂量序贯接种后，均可诱导高水平的S-RBDIgG抗体和T细胞反应。
在接种后第21天，无论是哪个剂量的雾化吸入组，其IgG水平都远高于第三针打肌注灭活疫苗，两者的IgG滴度（）分别是灭活第三针后（）的7~9倍。
在面对不同病*变异体的研究当中，雾化吸入序贯也显示可获得针对原型株、Alpha、Beta、Gamma、Delta株的高效中和抗体。
（图源：pixabay）
研究人员同时检测了接种后的细胞免疫应答，在序贯接种后均可诱导较强的细胞免疫，加强接种用雾化吸入比灭活疫苗更有优势，前者的几个关键的细胞免疫应答（IFN-γ、IL-2、IL-13）比后者高得多。
但实际上，这不完全是雾化吸入的优势，更多是腺病*载体疫苗本身的优势。
由于腺病*载体疫苗更接近自然感染，有胞内过程，因此诱导的细胞免疫会通常比没有胞内过程的灭活疫苗强大很多。
根据研究人员另外一项已经发在medrxiv上的预印本论文，在使用康希诺肌注疫苗进行异源序贯接种时，同样展现出和雾化吸入相似的效果。
结果表明，接种第二剂灭活疫苗3~6个月后，使用腺病*载体疫苗加强产生的中和水平比使用灭活疫苗高了6倍左右。三针的中和抗体水平优于两针，灭活+腺病*载体的异源接种的这两个指标也优于纯灭活的同源接种。
总之整体来说，相较于加强接种使用灭活疫苗来说，使用康希诺雾化吸入疫苗进行异源序贯接种更有优势。[3]
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吸入式疫苗还需要更多的数据验证
虽然如上面说的，康希诺吸入式疫苗的最大优势之一是黏膜免疫，但是我们确实没有看到这个指标相关的人体临床试验数据。
目前公布的只有动物实验的黏膜免疫数据（小鼠和食蟹猴）。
黏膜免疫一直是个比较难以测量的数据，不像循环抗体直接抽个血就完事了。顺便提一下，牛津疫苗鼻喷版本的I期临床数据前两周也发表了，结果马马虎虎，虽然安全性良好，但只在少数志愿者身上检测到抗原特异性的黏膜抗体反应，16周的随访中42人有7人感染了。[4]
但话又说回来，虽然都是腺病*载体疫苗，这个也不能推导康希诺吸入式上面。
首先康希诺用的是Ad5，牛津用的是黑猩猩腺病*，前者对人体的适应性更好；其次康希诺是雾化吸入，牛津是鼻喷。
康希诺在动物实验时测试过两种方式，雾化吸入组的黏膜免疫抗体水平显著高于鼻喷组，所以最后选择了雾化吸入进入临床试验阶段。
但还是希望能看到康希诺吸入式有更多的人体黏膜免疫数据，包括抗体水平高低和存续时间等，另外还有三针疫苗基础上使用康希诺吸入式的相关数据。
（图源：pixabay）
总而言之，面对奥密克戎，现有疫苗（比如原始*株灭活疫苗）的加强效力较弱，这次能有新疫苗出来，对于我们的疫情防控终归是一件好事。
-End-
参考文献
[1]重组新冠病*融合蛋白疫苗与吸入用重组新冠病*疫苗加强免疫接种实施要点.中国疾病预防控制中心
[2]腺病*载体疫苗的抗疫贡献与中国创新.徐俊杰..9.18中国药学大会
[3]Zhang,Z.,Wu,S.,Liu,Y.,Li,K.,Fan,P.,Song,X.,...Chen,W.().AerosolizedAd5-nCoVboostervaccinationelicitedpotentimmuneresponseagainsttheSARS-CoV-2OmicronvariantafterinactivatedCOVID-19vaccinepriming.medRxiv.
[4]Madhavan,M.,Ritchie,A.J.,Aboagye,J.,Jenkin,D.,Provstgaad-Morys,S.,Tarbet,I.,...Douglas,A.D.().Tolerabilityandimmunogenicityofanintranasally-administeredadenovirus-vectoredCOVID-19vaccine:Anopen-labelpartially-randomisedascendingdosephaseItrial.EBioMedicine,.
