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咸姐
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Qi
由细胞周期机制失调和细胞周期依赖性激酶（CDK）的激活促进的细胞周期进程所介导的细胞增殖失控，是癌症的核心病理过程。然而旨在抑制这种增殖的第一代非选择性CDK抑制剂的临床应用由于其高*性和缺乏疗效而受到阻碍。CDK4/6可以通过使视网膜母细胞瘤相关蛋白1（RB1）磷酸化而使其失活，在许多癌细胞从G1期过渡到S期的过程中发挥着关键作用，从而逐渐成为小分子抑制剂治疗#肿瘤#的靶点。具有更好的疗效和更小的不良反应的新一代选择性CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）出现了。最近，CDK4/6i联合激素治疗在表达RB的转移性ER+乳腺癌中显示出显著的临床活性，CDK4/6i三兄弟“ribociclib、abemaciclib和palbocicclib”已获得美国FDA批准用于该适应症的研究。
伴随着CDK4/6i的冉冉升起，CDK4/6i的耐药问题也逐渐显露。显而易见，由于CDK4/6的活性需要功能性RB蛋白的存在，因此不表达功能性RB蛋白的肿瘤对这些药物具有耐药性。然而事实却并没有那么简单。在许多显著表达野生型（WT）RB1（肺腺癌、黑色素瘤、结肠癌和其他）的肿瘤类型中，临床前和临床研究表明CDK4/6i的有效性并不高，由此提示其他耐药机制的存在。研究发现，在ER+乳腺癌中，CDK6的扩增是CDK4/6i获得性耐药的主要原因。然而，体外实验证明CDK4/6i能有效抑制CDK6，并且在一些显著表达CDK6的液体肿瘤类型中显示出有效性。那么，在实体瘤中，CDK6的表达基线及其在CDK4/6i获得性耐药中的潜在作用是怎样的呢？另一方面，与大多数激酶一样，CDK4和CDK6的成熟依赖于HSP90-CDC37伴侣复合物。研究证明小分子抑制剂可以与HSP90-CDC37竞争性结合激酶，并且体外研究证实CDK与HSP90-CDC37复合物的相互作用强度与其对抑制剂的亲和力之间存在联系，那么这是否与肿瘤的CDK4/6i获得性耐药有关呢？
年3月1日，来自美国西奈山伊坎医学院的PoulikosI.Poulikakos团队在NatureCancer上在线发表题为DistinctCDK6