胰腺癌是常见恶性实体瘤中预后最差的，5年总生存率低于10%。当前胰腺癌治疗仍然以化疗为主，针对BRCA1/2突变、NTRK融合、MSI-H等的靶向或免疫治疗为胰腺癌患者提供了更多的治疗选择。充分理解胰腺癌的分子突变特征有助于了解胰腺癌的发生发展机制，寻找更多的精准治疗机会。既往公开发表的胰腺癌基因图谱研究主要基于西方人群，而基于临床二代测序的大样本中国胰腺癌患者基因组特征鲜有报道。
上海交通大学“癌基因及相关基因”国家重点实验室PI、中国临床肿瘤学会胰腺癌专委会首任主委、上海交通大学胰腺癌诊治中心主任、上海市医学会肿瘤内科分会主委、上海交通大医院肿瘤科主任王理伟教授及其团队与思路迪诊断医学部合作，对中国胰腺癌患者基因图谱进行了细致分析，该研究于近日发表在国际著名杂志eBioMedicine（IF=8.）。
研究结果显示，中国胰腺癌患者高频体系突变基因包括KRAS(83.2%)、TP53(70.6%)、CDKN2A(28.8%)、SMAD4(23.0%)、ARID1A(12.8%)和CDKN2B(8.9%)。大部分患者携带RTK/Ras/MAPK信号通路突变（90.7%），细胞周期信号通路（35.7%）和TGF-β(32.4%)也是常见的变异信号通路（图1）。
图1.中国胰腺癌基因变异图谱
该研究还展示了临床特征与基因变异之间的相关性。KRAS突变在60岁以上的患者中更加富集，而CDKN2B和AR基因变异则富集于女性患者。原发灶和转移灶的对比结果显示，TP53、CDKN2A、SMAD4、MYC和CDKN2B突变在转移灶中的比例更高（图2）。相比于原发灶，转移灶更容易发生细胞周期通路基因异常(45.4%vs31.6%,P0.)，也有着更高的TMB水平（P0.）。
图2.转移灶和原发灶基因变异特征
KRAS突变是胰腺癌中最常见的突变，我们也对KRAS突变的胰腺癌患者进行了深入的分析（图3）。中国胰腺癌患者KRAS突变绝大部分发生于2号外显子的12号密码子，包括p.G12D(43.6%)、p.G12V(30.1%)、p.G12R(11.6%)、p.Q61H(5.0%)和p.G12C(2.6%)。KRAS突变常常伴随TP53（77.3%vs37.6%)、CDKN2A(31.8%vs13.8%)和SMAD4(25.5%vs10.5%)等基因的变异，而BRAF(0.4%vs17.1%)、CTNNB1(1.2%vs9.4%)、ERBB2(0.9%vs7.2%)、TSC2(1.0%vs5.0%)等基因在KRAS突变胰腺癌患者中较少发生变异。另外，我们也对比了西方人群胰腺癌基因图谱，中国患者KRAS突变比例较低（本研究为83.2%；ICGC,94.9%；TCGA,90.7%；UTSW,91.7%；QCMG,90.5%），而ARID1A、KDM6A、BRCA2、ARID1B等基因变异比例更高。
图3.KRAS突变胰腺癌患者基因变异特征
本研究首次基于大样本中国胰腺癌人群，利用思路迪诊断或panel进行组织和配对血液NGS检测，深入分析了中国胰腺癌患者的基因突变特征，有助于识别潜在的靶向性和预测性生物标记物，筛选特殊的基因亚型以应对特定治疗，并探索胰腺癌病人的临床实践和新型药物开发，为中国胰腺癌精准医疗的发展提供了宝贵的参考资料。