TUhjnbcbe - 2023/11/6 21:37:00
摘要酒精消费已成为世界范围内的公共卫生问题，它加速慢性乙型肝炎病*（HBV）感染者的肝病进展。花生四烯酸代谢物前列腺素E2（PGE2）具有激活调节性T细胞（Treg）的功能。该研究利用HBV转基因小鼠及整合了HBV基因组的肝癌细胞系发现，长期摄入乙醇能够通过HBx/SWELL1/花生四烯酸信号加重HBV诱导的脂质代谢异常并激活HBV转基因小鼠Treg细胞。乙醇通过HBx及SWELL1加重HBV诱导的脂质代谢异常苏木素-伊红（HE）染色及油红O染色显示，长期乙醇饲养的HBV转基因（HBV-Tg）小鼠肝细胞内脂滴明显增加，其肝组织甘油三酯水平相较正常饲养的HBV-Tg及乙醇饲养的野生型小鼠明显升高（图1A）。TCGA数据库分析显示，能够调节脂肪细胞胞内脂质含量的基因SWELL1(富含亮氨酸重复序列8A)高表达与原发性肝细胞癌（HCC）患者的不良预后相关（图1B-C）；对临床样本中的SWELL1表达水平检测显示，相比于HBV阴性HCC患者，SWELL1在HBV阳性HCC患者的肝癌组织中表达量更高（图1D）。另外，SWELL1水平在HBV感染的原代肝细胞（PHH）中显著上调（图1E）。HBx在HCC脂质代谢异常中发挥重要作用，在乙醇干预后发现HBV稳定复制的HepG2.2.15细胞中HBx与SWELL1的mRNA及蛋白水平呈剂量依赖性升高，而在HepG2细胞中未见此现象（图1F）。图1乙醇通过HBx和SWELL1促进HBV诱导的异常脂质代谢。（A）上：四组小鼠肝脏组织中甘油三酯水平。下：油红O染色评估小鼠肝组织的脂质合成情况及HE染色评价肝脏组织病理学。（B）TCGA数据库中HCC患者SWELL1表达水平与疾病诊断相关分组（DRG）分析。（C）TCGA数据库中SWELL1低表达与高表达的HCC患者的无复发生存分析（n=，P=0.）。（D）通过RT-qPCR评估HBV阴性HCC及HBV阳性HCC组织中SWELL1的mRNA水平（n=20，P0.01）。（E）以正常PHH为对照，利用RT-qPCR评估从头感染HBV的PHH中SWELL1的mRNA水平。（F）通过RT-qPCR和Westernblot分析在乙醇剂量依赖性干预的HepG2及HepG2.2.15细胞中SWELL1的mRNA和蛋白水平。HBx通过共激活转录因子Sp1上调SWELL1在30例HCC患者癌组织中，SWELL1mRNA表达水平与HBx/pgRNA正相关（图2A）。在HepG2及HepG2.2.15细胞中，HBx过表达上调了SWELL1的mRNA和蛋白水平（图2B）。此外，在T及HepG2细胞中过表达HBx能够促进SWELL1启动子的激活且呈剂量依赖性（图2C-D）。以上结果提示，HBx能够在细胞转录水平上调SWELL1的表达。作者进而从TargetScan（