在年亚洲肝脏年会上，研究人员带来了临床前在研siRNA分子ALG-最新试验数据。结果表明，HBV小干扰RNA（siRNA）ALG-在HBV感染细胞与AAV-HBV小鼠模型中显著降低了乙肝表面抗原(HBsAg）！
乙肝在研新药ALG-，在多个HBV感染细胞系，可显著调降HBsAg
研究人员介绍，GalNAc偶联siRNAALG-靶向HBV基因组的高度保守区域，通过预测跨不同HBV基因型序列的高亲和力结合表现出覆盖广泛基因型特征。非临床研究中，完美匹配目标位点的预测结合自由能(ΔG)=-28.5kcal/mol，95%的HBV基因组基因型A-J与ALG-有0个错配(MM)，其余5%有1个MM；
而研究性ALG-，是一种亲本未偶联siRNA分子，在多个细胞系中表现出对乙肝表面抗原释放的有效抑制作用。使用LipofectamineRNAiMAX转染未偶联的siRNA，分泌的HBsAg通过ELISA进行量化，并使用CellTiterGlo评估细胞活力，ALG-表现出皮摩尔EC50值，可抑制HepG2.2.15和HBV感染的PHH细胞中的HBsAg释放，在最高测试浓度下未观察到细胞*性。
使用体外Ago2切割试验确认ALG-的作用机制。定性测量由ALG-、ALG-的反义链(AS)诱导的靶S区HBVRNA序列的Ago2降解：使用纯化的人Ago2，在存在siRNA的AS的情况下，使用变性聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)测量靶RNA的切割。ALG-在与ALG-的nt10和11退火的核苷酸(nt)之间诱导Ago-2介导的靶HBVRNA切割。
来自年亚肝会：与未优化siRNA相比，ALG-显示出更大的HBsAg降低
与未优化的siRNA相比，在研乙肝新药ALG-在AAV-HBV小鼠模型中显示出更大的HBsAg下降！单次5mg/kgSCALG-剂量将血清HBsAg从基线降低1.5log10IU/mL！ALG-是一种未经过优化的siRNA分子，不含Aligos制药公司稳定化学物质，显示对HBsAg还原较弱；
ALG-或ALG-治疗的小鼠的ALT均未升高（数据未显示）。ALG-显著降低AAV-HBV小鼠肝脏中的HBVRNA水平，单次10mg/kgSCALG-剂量使血清HBsAg从基线降低1.7log10IU/mL！降低的HBsAg水平在给药后维持70天！
综上所述，研究人员得出结论是，ALG-显著降低了多个HBV感染细胞系中的HBsAg，ALG-的作用机制通过体外Ago2得到证实RNA切割测定，与未修饰的siRNA相比，ALG-通过使用稳定化学修饰后提高了体内HBsAg的敲除！
来自年亚肝会：ALG-对AAV-HBV小鼠血清HBsAg的持久和持续降低
在AAV-HBV小鼠模型给药后，观察到ALG-可促使模型中的乙肝表面抗原降低并维持70天！来自AAV-HBV小鼠肝脏的HBVRNA的Northern印迹分析显示，使用ALG-处理可降低试验模型中HBVRNA的水平，表明其在靶活性！目前，ALG-的进一步开发正在进行中！
小番健康结语：这项在本届亚肝会上发布的最新非临床结论和去年欧洲肝脏年会上公布的结论相一致。研究人员通过比较没有经过Aligos公司化学稳定修饰的siRNA和有经过Aligos公司化学稳定修饰的ALG-，观察到这款经过修饰的ALG-可以显著多个HBV感染细胞系中的乙肝表面抗原的水平，而且还可以将这一现象维持在给药后的70天，基于良好的非临床试验数据和结论，支持进一步开发ALG-，最新进展看，该候选药物有望于今年下半年启动第1期临床研究。