年4月11日下午，中国细胞生物学学会“细胞死亡和生物膜损伤”分会场在福州海峡国际会展中心顺利召开。本分会场由中国细胞生物学细胞死亡研究分会会长、上海交通大学医学院钟清教授，以及中医院/苏州系统医学研究所何苏丹教授共同召集，会议邀请到年未来科学大奖获得者柴继杰教授等共13位学者进行专题报告。会议在钟清教授的主持下正式开幕，来自细胞死亡和生物膜损伤领域的专家们介绍了最新的研究成果，并与参会师生展开了深入的讨论，促进了智慧火花的碰撞，为细胞死亡与生物膜学科的发展开拓了新的思路和方向。
来自西湖大学的柴继杰教授分享了其实验室在植物抗病领域不同类别NLR受体结构、功能与信号通路研究中取得的系列科研成果。他们率先提出了植物NLR受体的活化需要形成包含NLR在内的寡聚化复合体-抗病小体（Resistosomes），依据首个ZAR1resistosome五聚体结构，提出CNL类的抗病小体可能干扰细胞膜的稳态来启动植物的免疫信号，随后的研究揭示ZAR1resistosome在细胞膜上具有阳离子（Ca2+）通道活性；另一类TNL类抗病蛋白RPP1通过形成四聚化的RPP1resistosome（全酶）催化产生多种核苷类第二信使将TNL信号传导与RNL抗病蛋白（其形成的抗病小体也具有钙离子通道活性）连接起来，钙离子通道活性在不同NLR起始免疫信号的高度保守性阐明了钙信号在植物抗病过程中的核心角色。最后，柴教授对植物NLR受体信号通路的研究现状进行了系统总结，并且将其与动物NLR信号通路进行了对比，同时展望了该领域未来的发展趋势。
来自中国科学院生物物理研究所研究员丁璟珒向我们介绍了除了caspase-1，caspase-4也能够切割IL-1β和IL-18的前体。他们还解析了caspase-1与IL-18结合的关键结构域。随后的研究发现，GSDMs在低等生物中也存在，且能够被活化。在丝状真菌里发现了GSDM-like的焦亡蛋白，其中RCD-1-1和RCD-1-2相互作用介导了细胞坏死。他们还发现丝盘虫中也存在GSDM蛋白，其单体具有打孔活性，但在形成二聚体后打孔活性丧失。最后，他们提出了GSDM的活化在高等生物中是依赖于切割，而在低等生物中存在一种切割非依赖的活化形式。
来自浙江大学医学院的莫玮教授向我们分享了z-RNA核酸调控细胞死亡的研究，首先向我们介绍Z构象核酸，ZBP1是其感受器。在针对阿尔兹海默症（AD）模型小鼠的研究中，他们发现其海马神经元能够检测到细胞坏死的p-MLKL的信号，并且敲除MLKL对AD具有保护效果。进一步研究发现，AD小鼠的海马神经元高表达ZBP1，并证实了ZBP1介导海马神经元坏死，同时也检测到了Z构象核酸的形成，提出AD新的致病机制。
来自复旦大学李继喜教授向我们分享了细胞坏死在神经退行性疾病中的作用，首先介绍了经典细胞坏死通路RIPK1-RIPK3-MLKL的复合物结构，然后研究发现MLKL抑制后可降低神经元细胞6-OHDA累积，进一步发现MLKL敲除的小鼠可改善帕金森小鼠的行动力，减轻神经元炎症，进而改善帕金森疾病。他们在另一个研究中发现MLKL表达与GBM胶质瘤分级相关，RIPK1,MLKL高表达与胶质瘤患者不良预后相关。
来自中国医科院苏州系统医学研究所的何苏丹教授向我们介绍了细胞程序性坏死通路，RIPK3作为核心蛋白，阐述了多个RIPK3结合蛋白包括RIPK1、TRIF和ICP6通过RHIM结构域与RIPK3结合进而激活或抑制RIPK3的机制。他们的研究还发现了一个新的E3蛋白正调控TNF介导的细胞坏死，该蛋白通过泛素化RIPK1促进RIPK1的活化，进而调控RIPK1-RIPK3-MLKL细胞坏死通路，并在TNF引发的小鼠全身性炎症反应综合征模型中验证了其功能。
来自中国科学院分子细胞卓越创新中心的孙丽明教授向我们介绍了细胞坏死中淀粉样蛋白（amyloids）的背景，并通过筛选发现HSPA8作为细胞坏死的负调控蛋白抑制生物体内RIPK1/RIPK3的自发淀粉样聚集，这一发现解释了为什么在正常生理状态下含有RHIM结构域的蛋白不会自发寡聚化形成淀粉样结构而导致细胞坏死，提出了细胞监控系统负调控细胞坏死通路的一种机制。
浙江大学的孙启明教授介绍了近期在胆固醇调控内质网自噬方面的研究，他们发现内质网过载胆固醇能够选择性抑制ER-phagy，FAMB不仅仅是ER-phagy的受体蛋白，还能够结合胆固醇。在内质网胆固醇缺乏的情况下，FAMB能够被胆固醇释放出来，通过其RTN结构域相互作用而发生同源寡聚化，从而使ER片段化，进而促进ER-phagy的发生。
医院孙强研究员介绍了一种非常有趣的死亡方式——Entosis，由活细胞钻入相邻细胞形成Cell-in-Cell（CIC）结构继而导致内部细胞发生死亡的过程。CIC形成的驱动主要有三大元件，包括肌球蛋白、粘附连接和着力环，他们通过单克隆化肿瘤细胞，对肿瘤细胞形成CIC能力进行了一系列筛选，发现了一个ARHGAP蛋白与CIC结构形成能力正相关，该蛋白通过与β-catenin的互作定位于F-actin，促进CIC结构的发生，抑制肿瘤的克隆形成能。
接下来由南方科技大学的王晓晨研究员报告“MaintenanceoflysosomeintegrityandfunctioninC.elegans”为我们介绍了一个新的溶酶体分裂分子——HPO-27/MROH1，HPO-27/MROH1缺失会导致溶酶体结构和功能损伤，此外，它与定位于晚期内吞体和溶酶体的RAB7互作，并作为RAB7效应分子被招募到溶酶体能够头尾相连发挥促进膜收缩和分裂的功能。HPO-27和MROH1的发现为溶酶体膜及其他膜分裂的研究提供了新契机，为进一步揭示溶酶体稳态调控及生理功能奠定了重要基础。
来自浙江大学的徐素宏教授围绕细胞膜大伤口如何发生修复展开讨论，细胞膜受到损伤后会有两个选择，一个是放弃生命形式走向死亡，另一种是快速修复走向新生。修复对于单细胞生命、受精卵、神经细胞、心肌细胞非常重要，徐素宏团队以秀丽线虫为模式生物，发现高尔基体能够快速响应损伤帮助细胞膜大型伤口的修复和磷脂（PIP2）的再生。此外，细胞膜损伤后RIC-4/SEC-22/SYX-2能够组装成SNARE复合体，介导囊泡之间的融合促进“补丁”结构的形成调控细胞膜的损伤修复过程。
中国科学院上海有机化学研究所许代超研究员为我们介绍了近期的研究成果，揭示了一种全新的由毒性蛋白prelaminA启动的细胞核程序性坏死通路。这种细胞核程序性坏死由核内的RIPK1介导，并诱导细胞核坏死小体的形成，进而引起核MLKL的活化，以及随后的核膜破裂和DNA向胞质中的泄露，从而造成强烈的炎症反应和最终的细胞死亡。此外，由于基因突变造成的prelaminA因不能被正常剪切在细胞中发生累计是引起早衰疾病的全部原因，而这种新型的细胞核坏死是造成这类早衰疾病的重要分子基础。同时也提示了通过靶向细胞核坏死可以成为治疗这类罕见疾病的全新策略。
来自云南大学的杨崇林教授带来的“解析线粒体代谢性损伤机制”为我们介绍了丙酸相关代谢中间物对线粒体损伤的潜在机理，以秀丽隐杆线虫为模式，线粒体代谢物D-2HG和3-HP的过量累积造成线粒体结构和功能的破坏，揭示了一个由D-2HG和3-HP构成的代谢反馈环及其破坏线粒体的分子和细胞生物学机制。此外，杨崇林老师提出在秀丽隐杆线虫的线粒体膜上，存在有RNA结合蛋白复合物（RBPMATOs）能够发挥局部翻译，在衰老或者饥饿情况下，“蛋白码头”解聚，导致线粒体片段化、结构及功能受损。
最后，来自上海交通大学医学院的钟清研究员带来报告“铁死亡的生物信息流调控”，介绍了铁死亡是一种依赖铁离子的调节性细胞坏死形式，通过过氧化脂质的过度积累引发，揭示了线粒体相关内质网膜MAMs介导的钙离子转运和脂质重塑调节了铁死亡的发生，丰富了铁死亡的机制研究。另一方面，线粒体的功能损伤特征之一为mPTP（mitochondrialpermeabilitytransitionpore）开放，钟老师团队发现了mPTP关键调控蛋白调控铁死亡的发生，并通过线粒体内容物的释放引发免疫反应。
本次分会场激发了老师和同学们激烈的讨论和思考，会议在师生们踊跃的交流中圆满落幕。通过此次会议的交流，学者们加深了对细胞死亡机制、生物膜破裂与修复等调控机制的理解，同时也为细胞死亡和生物膜稳态调控的未来研究提出了新的科学问题和发展方向，坚定了对人类健康研究事业不断奋斗的信心！
撰稿人：陈含脉、鲁昊昊
审核人：钟清、何苏丹
原标题：《分会场回顾之细胞死亡和生物膜损伤》