内容摘要
近年，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）在治疗复发、难治性肿瘤患者方面表现出了突破性疗效，取得了令人瞩目的成功。但目前自体CAR-T细胞疗法的全身毒性和复杂的制造过程也阻碍了其更广泛的应用。因此，生物科技领域急需开发一种更具通用性的CAR-T细胞来克服这些障碍。
CAR-T疗法作为免疫细胞疗法的重要代表，有精准性良好，副反应可控等优势。自美国FDA首次批准CD19靶向的CAR-T细胞疗法以来，CAR-T细胞疗法在B细胞淋巴瘤患者中表现出了前所未有的治疗效果。但成本昂贵、制造复杂等特点阻碍了其在标准临床治疗的广泛应用。随着技术的发展，诱导性多能干细胞的发现为通用型CAR-T（UCAR-T）提供了可能性。
?CAR-T细胞治疗
研究人员通常从成年体细胞（例如皮肤或血液细胞）开始，使用转录因子（Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc）的组合将其重新编程为多能状态。这些转录因子通过病毒载体或其他方法引入到体细胞中，激活与多能性相关的基因表达，完成iPSCs的制备。然后培养这些iPSCs，并将其分化为各种不同类型的细胞，以用于研究或治疗。
IPSC不仅可以和胚胎细胞一样分化成具有不同功能的细胞，而且具有无限复制能力。因此iPSC理论上可以产生无限数量的分化良好的免疫细胞，成为潜在的不可枯竭的CAR-T细胞来源；此外，iPSC可以从任何患者中获得，无论其HLA类型或疾病状态如何，这就意味着可以为更广泛的患者生成UCAR-T细胞；同时，iPSC还可以进行基因修饰以减少其免疫原性并增加其安全性。
?CAR-T疗法和UCAR-T疗法对比(点击可放大)
不过我们也看到，对iPSC制备中c-Myc的使用仍有争论，认为c-Myc与肿瘤发生有关，并且在过度表达时会增加患癌症的风险。因此，一些研究人员开发了无需使用c-Myc或其他潜在致癌因子即可生成iPSC的方法：方法一，结合使用Oct4、Sox2和Klf4以及不太可能导致肿瘤发生的第四个因子，例如Nanog或Lin28；另一种方法是，使用小分子或microRNA来完全替代重编程因子，例如，使用可以激活与重编程因子相同的信号通路的小分子，从而无需基因修饰即可生成iPSC。虽然这些方法可能不如使用最初的四种重编程因子有效，但它们提供了一种更安全的替代方法来生成iPSC，而不会增加患癌症或其他不良反应的风险。
通过前期的开发，目前已有相关UCAR-T产品进入临床试验：UCART19，可在体内外有效杀伤CD19阳性肿瘤细胞，无GVHD或脱靶毒性证据，且在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中的Ⅰ期临床试验显示出令人鼓舞的结果，总反应率为83%，没有严重的CRS或神经毒性病例；针对在急性髓系白血病（AML）细胞上表达的CD的UCART的第一阶段临床研究也正在进行中。
不过我们也要注意，虽然UCAR-T细胞在一定程度解决了自体CAR-T细胞成本高昂、制备复杂等缺点，但也要注意其生产过程可能导致的不良突变。并且与自体CAR-T细胞相比，其抗肿瘤活性可能会降低。同时也要注意基因修饰、致癌性以及产品分级等伦理问题。因此，需要对这些产品进行长期观察以确保其安全性和有效性。我们相信，生命科学技术的不断发展进步，必然会为生命拓展带来更多希望。
撰稿/编辑：蓝汀
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