原创生物世界生物世界
撰文
xiaoxia
编辑
王多鱼
排版
水成文
周围神经（大脑和脊髓以外的神经）损伤能否修复取决于受损轴突和围绕在神经细胞周围的非神经细胞如施万细胞（SCs）和巨噬细胞。在损伤部位远端，SCs释放髓鞘、去分化、增殖并分泌因子以募集炎性细胞；随后轴突退化；循环中性粒细胞和巨噬细胞与常驻的巨噬细胞一起被吸收。以上过程有助于轴突再生和再髓鞘化。尽管周围神经系统在损伤后能够再生，但再生速度相当缓慢，并且由于再生促进信号丢失还会导致再生不完全。
有研究表明，浸润性和常驻性巨噬细胞通过清除抑制性髓鞘和轴突碎片，转化为促再生表型，分泌影响SCs功能和神经再生的因子，并为轴突提供代谢支持，从而对轴突再生起到关键作用。尽管最近才对巨噬细胞的免疫生物学中进行了探索，但单羧酸转运蛋白（MCT），特别是MCT1被证明对调节多种免疫细胞功能至关重要。然而，MCT1在巨噬细胞免疫和代谢功能中的作用及其在神经损伤和再生生物学中的作用尚未明确。
近日，约翰·霍普金斯大学医学院的研究团队在JournalofClinicalInvestigation期刊上发表了题为：Macrophagemonocarboxylatetransporter1promotesperipheralnerveregenerationafterinjuryinmice的研究论文。
该研究通过在巨噬细胞中选择性敲除和过表达MCT1，发现MCT1有助于巨噬细胞的代谢、表型和功能以及支持外周神经再生，证明了调控巨噬细胞代谢可以促进周围神经损伤的恢复。因此，调控巨噬细胞代谢为周围神经损伤修复提供了一种新的治疗策略。
研究团队先前证明了MCT1全身敲除的转基因小鼠在神经损伤后无法神经再生。为了剖析MCT1在周围神经再生中的特殊作用，通过构建不同细胞类型的MCT1敲除小鼠，研究团队从巨噬细胞、神经周围细胞、施万细胞和DRG神经元选择性敲除了MCT1。他们发现巨噬细胞特异性敲除MCT1的基因小鼠，巨噬细胞降低了乳酸转运。
于是，研究团队通过挤压小鼠的大腿近端坐骨神经来建立神经损伤模型，发现唯有巨噬细胞MCT1敲除小鼠的运动神经状态速度和复合肌肉动作电位都恢复的非常缓慢，腓肠肌中神经肌肉接头的分布以及有髓轴突的再生明显减少。以上结果表明，巨噬细胞MCT1在周围神经再生中起重要作用，其缺失会损害损伤后的周围神经恢复。
神经免疫相互作用在周围神经损伤后的再生中起着至关重要的作用。研究团队发现，巨噬细胞MCT1敲除的小鼠，在神经损伤后并不会发生巨噬细胞募集，提示巨噬细胞募集本身不受MCT1缺陷的影响。LysM-Cre除了在巨噬细胞中高度表达和重组外，还表达于中性粒细胞。于是他们评估了巨噬细胞特异性敲除MCT1的小鼠神经损伤后中性粒细胞迁移是否发生改变。奇怪的是，MCT1缺失后损伤部位中性粒细胞浸润也没有差异。于是研究团队换一个角度，分析了巨噬细胞或中性粒细胞表型的改变。正如预期的那样，损伤后，巨噬细胞MCT1缺失的小鼠体内IL-1β和TNF-α显著增加，表明MCT1有助于损伤神经的巨噬细胞炎症表型。
在转基因小鼠中敲除巨噬细胞MCT1的实验对于提高人们对MCT1在巨噬细胞细胞生物学和神经再生中的特定作用的认识至关重要。为了探索这些发现的转化意义，研究团队测试了在巨噬细胞中MCT1表达上调的转基因小鼠的周围神经再生。
与同窝对照组小鼠相比，从这些小鼠体内分离的巨噬细胞上调了MCT1表达和乳酸转运，以及在挤压后改善的神经再生，表明巨噬细胞MCT1不仅是神经再生所必需的，而且这种转运体的上调可加速神经再生，并可能成为治疗患者神经损伤的一个潜在靶点。
综上，该研究首次证明了巨噬细胞过继细胞移植治疗周围神经损伤的可行性，这些巨噬细胞可以上调MCT1，从而改变其细胞代谢和功能，帮助周围神经再生。因此，调控巨噬细胞代谢为周围神经损伤修复提供了一种新的治疗策略。
论文链接：