——摘要——
自年批准索拉非尼用于治疗不可切除肝细胞癌（年在日本）以来，又先后批准了五种药物：仑伐替尼（）、阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（）用于一线治疗，瑞戈非尼（）、卡博替尼（）和雷莫西尤单抗（9）用于二线治疗。度伐利尤单抗（抗PD-L1单抗）和Tremelimumab（抗CTLA-4单抗）的HIMALAYA研究，在延长患者总体生存率方面优于索拉非尼，继而获得阳性结果，这一组合预计将于年底获得批准。
表1.HCC系统性治疗的III期试验
虽然有以上的研究获得了成功，但在高度异质性的HCC，有多项III期临床试验都失败了。表1中红色字体标注的是获得阳性结果的试验；蓝色表示的是正在进行的试验；黑色表示的是失败的试验。而我们现在已经知道COSMIC-（阿替利珠单抗联合卡博替尼）和LEAP（帕博利珠单抗联合仑伐替尼）两项研究先后失败（详情见：NEJM丨卡博替尼联合阿替利珠单抗冲击晚期HCC一线，OS落败索拉菲尼；“可乐”组合再遭重创，LEAP-肝癌研究失利）。足见HCC领域药物研发的失败率之高。
图1.HCC的序贯治疗方案
目前，最大的挑战是确定“这些药物的给药顺序和给药患者”（图2）。肝细胞癌可能的序贯系统治疗：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和度伐利尤单抗+tremelimumab将是一线系统治疗的两种可选方案，但由于tremelimumab还未获得批准上市，主要还是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗。当确定好一线治疗方案以后，另一种一线治疗方案就被视为二线方案，进行患者耐药以后的序贯治疗，采用这种方式，能够实现抗PD-L1+抗CTLA-4+抗VEGF的三重联合方案的治疗。此外，目前免疫治疗的临床试验不仅针对晚期，而且针对早期和中期，HCC药物治疗的未来发展也备受