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春晓
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兮
#肥胖#
组织损伤修复的过程少不了巨噬细胞的参与，巨噬细胞可以分为两种：1）促炎症表型的M1巨噬细胞；2）与组织修复和抗炎反应相关的M2巨噬细胞。特别是肥胖个体中，M1巨噬细胞尤为活跃，导致了胰岛素抵抗、代谢功能障碍及全身代谢性炎症的发生。肥胖的代谢性炎症的特征就是促炎性巨噬细胞浸润脂肪组织。
真核翻译起始因子5A（elF5A）是一种高度保守的蛋白，它最不寻常的地方在于含有一个罕见氨基酸Hypusine（Hyp，羧腐胺赖氨酸残基），elF5A是目前已知的在保守赖氨酸残基处进行翻译后修饰生成Hyp的唯一蛋白，这个修饰过程需要一个重要限速酶的参与，即脱氧hypusine合酶（deoxyhypusinesynthase，DHPS）。elF5AHyp在细胞增殖、分化、凋亡以及炎症相关mRNA的翻译中发挥非常关键的作用。但是DHPS在体内特别是肥胖个体中对巨噬细胞中的作用先前还没有报道。
近日，来自印第安纳大学的CarmellaEvans-Molina研究小组和芝加哥大学的RaghavendraG.Mirmira研究小组合作在CellMetabolism杂志上发表题为Deoxyhypusinesynthasepromotesapro-inflammatorymacrophagephenotype的研究论文，在这篇研究论文中，作者证明，由DHPS催化的elF5AHyp是肥胖小鼠脂肪组织中巨噬细胞的重要特征，巨噬细胞中Dhps基因的缺失减弱了它的促炎特性，从而提高了胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。
首先，作者分别通过对低脂饮食和高脂饮食（HFD）喂养的C57BL/6J雄性小鼠附睾脂肪血管基质部分的流式细胞分析和免疫印迹分析发现HFD组的elF5AHyp阳性的总免疫细胞数量和比例都增加了，其限速酶DHPS也增加了。进一步检测发现肥胖小鼠的脂肪组织巨噬细胞和促炎M1巨噬细胞中elF5AHyp水平升高。采用C57BL/6J小鼠的骨髓源性巨噬细胞进行的体外研究也印证了小鼠组织中所得到的以上结果。
为了阐明DHPS在M1巨噬细胞功能中发挥的作用，作者使用Lyz2-Cre驱动品系小鼠产生了髓系特异性Dhps基因敲除小鼠（DhpsMyel），发现DHPS活性在巨噬细胞M1极化时控制mRNA翻译，elF5AHyp在翻译过程中能够直接和目标mRNA相互作用，这篇文章中作者检测到目标mRNA是Ccl3和Il1b，但是这种作用是否和巨噬细胞M1极化直接相关还有待进一步研究。
图1.Control小鼠和DhpsMyel小鼠的骨髓源性巨噬细胞(BMDM)M0、M1、M2的LC-MS/MS蛋白质组学分析实验设计。
在蛋白质组学分析（图1）所鉴定出的种蛋白质中，DHPS是DhpsMyel巨噬细胞中下调最显著的蛋白质。结合转录组学分析发现，巨噬细胞中DHPS的缺乏改变了NF-kB信号传导相关蛋白的水平，NF-kB是驱动M1极化的主要转录因子，其激活和核易位驱动编码细胞因子和趋化因子的基因转录。DHPS促进了巨噬细胞炎症信号的转录后调节，其在巨噬细胞极化中的作用可能主要与M1状态有关。
为了进一步检测DHPS对肥胖诱导的代谢性炎症和血糖问题，作者对DhpsMyel小鼠和同窝对照小鼠分别进行低脂和高脂饲喂，发现肥胖小鼠骨髓细胞中DHPS的缺乏显著抑制了脂肪组织中M1巨噬细胞的聚集，并且葡萄糖耐受性也得到了显著的改善。
图2.肥胖小鼠巨噬细胞中DHPS调控代谢性炎症。
综上所述，这项研究首次报道了在肥胖中DHPS促进巨噬细胞控制炎症的mRNA的转录后调节，上调NF-kB信号，并促进促炎症表型的M1的极化，从而减轻脂肪组织代谢性炎症、改善胰岛素抵抗和葡萄糖稳态（图2）。DHPS/elF5AHyp或可作为独立调节巨噬细胞的新靶点。
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