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酶美
我们的#皮肤#经历着各种各样的机械力变化，例如：在皮肤生长过程中的组织扩张，在女性怀孕过程中的皮肤拉伸。皮肤细胞是如何感应这些机械压力的变化来维持皮肤的稳态？尤其是在基底层的表皮干细胞？表皮干细胞不断的自我更新和向外分化形成最外面的角质层，以构成人体的第一道屏障。这种快速的分裂和分化使得我们的表皮每4周完全被新的细胞替代。表皮干细胞的快速分裂会挤压周围的细胞，这种局部的挤压反过来会抑制细胞的增殖（接触抑制）。那么，表皮干细胞是如何感应周围的机械力变化以控制自身的增殖命运？
近日，NatureCommunications在线发表了来自德国马尔堡大学/马克斯-普朗克心肺研究所的ThomasWorzfeld教授团队的研究成果MechanochemicalcontrolofepidermalstemcelldivisionsbyB-plexins。该团队发现了表皮干细胞通过细胞膜蛋白B-plexins感应周围的机械压力变化，从而控制自身的增殖。缺失这种机械感应机制会加速基底细胞癌(Basalcellcarcinoma,BCC)的发生。
该团队长期致力于一类细胞单程跨膜受体蛋白Plexins的研究。Plexins主要通过与配体Semaphorins结合激活细胞内信号传递，从而参与了许多组织间细胞之间的交流。作者首先发现Plexins家族的两个特别蛋白PlexinB1和PlexinB2的表达与表皮干细胞的增殖呈正相关。作者随后构建表皮干细胞特异性敲除PlexinB1和PlexinB2的小鼠，发现基因敲除小鼠出现表皮干细胞的过度增殖和组织的扩张。这种过度的增殖伴随着表皮干细胞的过度挤压和细胞形态的变化。基因敲除小鼠的表皮干细胞同时也出现了YAP信号的过度活化（YAP是感应细胞密度从而控制细胞增殖的转录因子）。敲除小鼠注射YAP的抑制剂能够挽救过度增殖和组织扩张的表型。
接下来作者证明了B-Plexin是如何感应机械压力以调控YAP的活性。作者发现基因敲除小鼠表皮干细胞的黏附连接和皮质张力显著降低。体外实验直接模拟细胞拥挤压力，发现正常的表皮干细胞能够感应这种机械压力，降低YAP活性。B-plexin敲除的细胞不能够响应这种机械压力。作者证明了B-plexin能够稳定细胞之间的黏附连接，从而将细胞外机械信号传递至细胞内YAP信号以控制细胞增殖。
最后，作者发现这种机械感应机制参与了基底细胞癌(BCC)的发生，最常见的皮肤癌。作者通过表皮特异性缺失Gnas（抑癌基因）和Patched1（最常见的人类BCC突变基因），构建了两个独立的诱导型BCC模型小鼠。作者发现模型小鼠缺失B-plexin有更快的BCC发生率和更大的肿瘤区域。此外，小鼠肿瘤细胞有更高的增殖速率和YAP活性。有趣的是，人皮肤BCC原代细胞几乎不表达B-plexin，因此显示更高的YAP活性。
综上，该研究发现了在胚胎发育和肿瘤发生中，表皮干细胞需要膜上的B-plexin感应周围的机械力的变化，将机械信号转化为细胞内信号，从而控制细胞的命运。
近期，内皮细胞膜上的PlexinD1被报道能够直接感应流体的剪切力，不依赖于配体的结合。（详见BioArt报道Nature丨内皮细胞的直接机械传感器）。这与该研究发现的B-plexin在表皮干细胞上的机械感应一起，揭示了plexins家族受体蛋白可能作为机械传感器的普遍效应。
德国马尔堡大学/马克斯-普朗克心肺研究所的博士研究生江晨为本文第一作者，ThomasWorzfeld教授为通讯作者，该研究团队长期欢迎有意向的博士博后加盟，联系worzfeld
uni-marburg.de。此外，来自芬兰赫尔辛基大学的SaraWickstrom教授团队参与了部分工作。原文链接：