对于肺癌患者来说，这是最坏的时代，也是最好的时代。
肺癌是我国发病率最高，同时也是死亡率最高的癌症之一。不幸罹患肺癌，确实是一个令人难以接受的事实。
而幸运的是，随着肿瘤医疗研发的不断加速，近两年来针对肺癌的治疗药物不断取得重要突破，近期上市的抗癌药物PD-1抑制剂和靶向药奥希替尼（AZD，商品名泰瑞沙）让肺癌的治疗直接进入了一个全新的阶段。
今天，我们就和大家聊一聊肺癌的重要治疗方式之一：EGFR突变患者在靶向药耐药后，应该怎样治疗的实用攻略。
EGFR突变，上帝送给中国人的礼物
在中国，肺癌患者有一个重要的概念必须了解：30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药易瑞沙/特罗凯/凯美纳，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的有效期。
然而靶向药都存在耐药的问题，当EGFR一代靶向药耐药后，约50%的患者会产生新的突变EGFRTM，这时候就轮到靶向药奥希替尼大显身手了。奥希替尼是第三代EGFR抑制剂，针对TM突变的肺癌患者，有效率高达70%左右。
第一代EGFR抑制剂→第三代EGFR抑制剂，这样“打怪升级”是大家公认的最佳方案。
随着第三代EGFR靶向药，奥希替尼在国内上市并正式投入临床使用，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果耐药了，接下来到底该怎么办？面对实际病例应该怎样分析，如何应对？
今天，我们就写一篇关于耐药的实用临床攻略。
耐药，耐药原因是什么？
首先，制定临床攻略前我们需要知道三代EGFR抑制剂的耐药原因。根据耐药突变基因的类型，我们将其分为以下两种：
EGFR之外的突变EGFR突变之外，顾名思义就是随着EGFR药物的耐药，患者产生了全新的突变，不在EGFR体系之内。这些EGFR之外的基因突变数不胜数，有MET扩增、HER2扩增或是突变、HGF过表达、CRKL扩增、NF1缺失、HGFR3激活、KRAS突变或BRAF突变等等。
总体来说，MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是奥希替尼耐药产生的常见机制。这些耐药突变，可导致肿瘤细胞绕过了奥希替尼的抑制，让生长信号恢复，癌细胞因此耐药。这就好比交警设置了路障拦截违规车辆，而违规车选择了其他的道路逃避拦截到达目的地。
EGFR之内的突变引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变CS（约40%概率）。除了CS，还观察到GS/R、LQ、LP、LF/Y/H等其他突变。这些突变可内在的改变EGFR与奥希替尼的结合能力，导致耐药。可以理解为肿瘤细胞通过发动机升级无视交警路障，直接冲关。
当然除了这些EGFR的内外突变，还有很多其他的原因，如小细胞转化、或其他约10~20%的未知耐药原因。总之，肿瘤细胞是比较聪明的，他们通过各种改变来对抗药物，肿瘤治疗就是与肿瘤细胞的博弈。
耐药，知道原因怎么做？
说完耐药原因，再来说说如何应对靶向药奥希替尼的耐药。
到目前为止，肿瘤医疗界尚未得出一个针对奥希替尼耐药后如何治疗确切的答案。根据一些前沿医疗研究及临床实践，对奥希替尼耐药后的治疗可以采取这么几个方案：
奥希替尼与其它药物联合使用，推迟或克服耐药联合使用顾名思义，就是服用奥希替尼的期间联合其他的药物，达到推迟或克服耐药的目的。之前在耐药机制里介绍到，癌细胞总是倾向于产生新的突变，来冲破靶向药物的围追堵截。而这其中有相当一部分原因是MET扩增和RAS-MARK信号通路激活。
有基础研究显示：单独使用奥希替尼处理TM突变的肿瘤细胞天后，开始出现耐药，而奥希替尼联合司美替尼在相同时间内没有观察到耐药显现。
小鼠实验中，TM肿瘤老鼠每天服用奥希替尼三个月后出现耐药，接着联合司美替尼使用后，50%的老鼠产生应答，1-2个月后肿瘤明显缩小。
奥希替尼联合司美替尼在细胞系和老鼠模型上验证有效。所以阿斯利康早在年启动了TATTON（NCT）一期多方案组临床试验，分三个组：
奥希替尼联合PD-L1单抗；奥希替尼联合司美替尼（MEK抑制剂）；奥希替尼联合Savolitinib（MET抑制剂）。第一组因间质性肺炎比例过高被暂停，其他两组数据暂无，期待相关的试验结果尽快公布，为患者提供更多的选择。
间歇式给药、剂量调整、穿插其他治疗方式在针对奥希替尼耐药的探索中，存在这么一种尝试：奥希替尼起效后，换其他治疗方式如其它靶向药、放疗、化疗，或者降低计量服用，可以推迟耐药突变的发生？
有研究表明采用药物抑制时，癌细胞对药物产生了依赖，治疗过程中突然停药，会让癌细胞一下子不适应，进而逐渐死亡。
这听起来挺神奇，但的确有一定的理论支持。
如舒尼替尼间断给药治疗肾癌的回顾性研究和前瞻性研究得出了间歇式给药治疗是安全可靠且有效；又如ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤细胞，将ALK抑制剂除去，癌细胞增殖受阻，导致癌细胞死亡。
有人大胆尝试类似方法，虽然有患者的确在超过1、2年的时间里没有发生耐药，但作为个案，完全没有经过严谨科学的临床试验论证，我们期待未来能有更多临床数据证实这个论断。
至少在目前，这个方案暂时缺乏权威认证，不宜使用。
开发新药或老药新用，克服耐药本文前部分提到，引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变CS（约40%概率）。
去年，国内肺癌大咖吴一龙团队在医学杂志《JTO》上分享了一位肺癌患者的治疗经历：患者奥希替尼耐药之后出现了反式的CS突变，通过联合特罗凯，实现对肿瘤3个月的控制。这应该是世界上首次对携带EGFRTM突变和反式CS双突变的肺癌患者，使用第一代和第三代靶向药联合进行控制的报道（详情看：吴一龙：全球首例，一代和三代EGFRTKI联合治疗AZD耐药肺癌患者）。
所谓反式，指的是CS突变和TM突变不在同一个染色体上，之前的细胞研究就证实一代和三代靶向药联合有效。与之对应的是顺式，指的是两个突变在同一个染色体上，这种情况就比较棘手。具体顺反式问题，基因检测公司可以搞定。
理论上讲，针对这个CS耐药突变，最好的办法，就是研制第四代靶向药，特异性地针对这个CS突变。
去年5月，诺华公司就发布了一个颇有潜力的候选药物：EAI。在小鼠模型中，这个EAI联合爱必妥治疗，有效率高达80%。突然广大的病友仿佛看到了新的希望，一时间各大肿瘤相关