大部分肺癌患者的基因突变，都发生在EGFR这个基因上。这些肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐药后，比较幸运的是有大约60%的患者出现TM获得性耐药突变，可以使用第三代靶向药物奥希替尼（AZD），但是奥希替尼也会耐药，那怎么办呢？
癌细胞总是倾向于产生随机的突变，来冲破靶向药物的围追堵截。其中，RAS-MARK信号通路激活是奥希替尼耐药产生的常见机制。
动物实验的希望之光
体外实验研究结果表明：
单独使用AZD处理PC9细胞天后，耐药细胞开始出现（NRAS基因突变和扩增），而AZD联合AZD在相同时间内没有观察到耐药细胞的出现。
图1双药联合在细胞系实验中抑制肿瘤效果明显
图2双药联合在老鼠模型实验中抑制肿瘤效果明显
如图1所示，单独使用AZD，或者MEK抑制剂（AZD或GSK），都不能抑制癌细胞凋亡，而将这两种药物组合起来，就可以达到比较好的抑制效果，见上图红色方框的部分。
不只是体外细胞系实验，在老鼠模型中，这两种药物的联合也起到较好的对肿瘤的抑制效果，如下图2所示。
图中的HCC/AR和PC-9/AR都是对AZD耐药的癌细胞系，从上图可以看到，移植了肿瘤细胞株的老鼠在接受AZD与MEK抑制剂AZD联合治疗后，肿瘤明显缩小，但这两种药单独使用却没有明显疗效。
实际表现为携带EGFRLR+TM基因突变的肿瘤老鼠每天服用AZD三个月后疾病进展出现耐药，接着使用AZD联合AZD后，50%的老鼠产生应答，1~2个月后肿瘤明显缩小；而用AZD单药无效。
临床试验初登大堂
众所周知，动物模型实验的成功，离人体临床应用有效是两码事，小鼠等动物模型对预测药物在人类治疗癌症中的作用，有效率和一致性非常低。人体临床实验是顺理成章应该做的事情。
阿斯利康在年启动了TATTONI期多方案组临床试验，分三个组：
AZD联合MEDI（PD-L1单抗）；AZD联合Selumetinib（AZD，MEK抑制剂）；AZD联合Savolitinib（MET抑制剂）。
本文仅讨论相关的第二组临床的初步结果。
入组标准：TM阳性，MET阴性，接受过EGFR靶向药治疗（1、2、3代药，包括AZD）。剂量方案：AZD，80mg每天一次；AZD，从25mgBID（一天二次）开始递增到50~75mgBID，另外还有间歇式服药方案，第1天和第四天75mgBID，75mgBID吃4天停3天。副作用：腹泻，恶心，乏力，食欲减退，呕吐，皮疹和脱水等。
期待相关的试验结果尽快公布。
病友的大胆试验与探索
将“AZD联合AZD”这一仅在细胞系和老鼠模型上验证有效的方案，I期临床试验还未公布详细结果之前，病友自行尝试，无疑冒着较大的风险，面临许多未知因素。
但正因为这些心中充满大爱的病友，才有了一个个突破常规，走在医学前沿的治疗方案尝试，给众多无路可走的病友指引了生命的方向。虽然从科学的角度，小编不积极提倡，但心中感佩不已！
一位晚期NSCLC中国女性患者，胸膜转移，EGFR21LR突变，多线治疗，奥希替尼耐药后采用AZD联合AZD方案。
开始联合时，因为前期AZD的用量已经到了每日mg，不敢减量，对AZD酌情减量，由标准的每日75mg降低至每日50mg早晚两次。一个多月后复查显示肺部基本稳定，肿瘤标记物降低，癫痫症状缓解，联合用药有效。
一位晚期NSCLC中国女性患者，双肺弥漫性转移，锁骨淋巴转移，并伴有心包积液，EGFR19del突变，多线治疗，奥希替尼耐药后肺部病灶增大，心包积液新发且进展迅速，采用AZD联合AZD方案。
AZD每日一次，80mg，AZD每日两次，75mg*2。一个多月后复查显示肺部基本稳定，心包积液大大减少，联合用药有效。
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