年1月10日，空军军医大学王琳及窦国睿共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表题为“Notch-triggeredmaladaptationofliversinusoidalendotheliumaggravatesnonalcoholicsteatohepatitisthrougheNOS”的研究论文，该研究发现在蛋氨酸-胆碱缺乏（MCD）饮食诱导的NASH小鼠模型中，LSEC稳态被破坏，LSEC特异性基因谱发生改变。重要的是，发现Notch信号在NASH小鼠的LSEC中被激活。然后为了研究内皮Notch在NASH进展中的作用，生成了具有内皮特异性NICD过表达或RBP-J敲除的小鼠系，以分别激活或抑制内皮细胞中的Notch信号传导。值得注意的是，NICD的内皮特异性过表达加速了LSEC适应不良并加重了NASH，而EC特异性抑制Notch信号可恢复LSEC稳态并改善NASH表型。此外，该研究证明了内皮特异性Notch激活通过抑制eNOS转录而加剧了NASH，而药理学eNOS激活剂YC-1的施用减轻了由Notch激活引起的肝脂肪变性和脂质积累。最后，为了探索在NASH治疗中使用Notch抑制剂的治疗潜力，该研究在MCD饮食诱导的NASH小鼠模型中应用了两种γ-分泌酶抑制剂DAPT和LY，发现这两种抑制剂都能有效改善肝脂肪变性、炎症和肝纤维化。
总之，该研究发现内皮特异性Notch激活触发了LSEC适应不良并以eNOS依赖的方式加剧了NASH表型。Notch信号的遗传和药理学抑制有效地恢复了LSEC稳态并改善了NASH进展。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常见的慢性肝病。据估计，NAFLD影响了全球四分之一的人口，并且发病率逐年迅速增加。NAFLD呈现自然进展，根据病理特征可分为三个阶段，即非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最终发展为肝硬化。近年来，异常的脂质代谢、炎症、纤维化、细胞凋亡、胰岛素抵抗和肠-肝轴都与NASH进展有关。然而，目前还没有有效的治疗方法来治疗这种疾病。
肝细胞脂肪变性是NASH患者肝脏发生的主要病理变化。因此，大多数研究都集中在肝细胞在NASH发展中的作用。然而，肝非实质细胞（NPCs），包括肝窦内皮细胞（LSECs）、肝星状细胞（HSCs）和巨噬细胞，在NASH病理生理学中的重要性已得到越来越多的认可。LSECs在肝窦中占NPCs的最大比例，已被发现在NASH中发挥特别关键的作用。
LSEC是高度专业化的内衬肝窦的EC。分化的LSEC的特点是存在窗孔，它为肝细胞和血液之间的脂质、脂蛋白和大分子交换建立通道。此外，LSEC可以通过内吞作用转移脂质。在病理条件下，肝窦内稳态容易发生破坏，LSECs会发生一系列形态和功能变化，如窗孔数量减少和内吞作用受损，这在很大程度上破坏了肝细胞和血液之间的脂质交换，导致NASH进展。因此，维持LSEC稳态有望减缓NASH的发展。
Notch信号传导是一种高度保守的发育途径，包括不同的配体。γ-分泌酶对Notch受体的切割导致Notch胞内结构域(NICD)的释放和核易位。在细胞核中，NICD与免疫球蛋白kappaJ区的重组信号结合蛋白(RBP-J)相互作用，导致其他转录共激活因子的募集和下游靶基因（如HES1/5和HESR1/2）的激活。Notch信号的异常激活可导致多种疾病，例如Alagille综合征和白质脑病(CADASIL)。最近有报道称Notch信号通路在NASH期间在肝细胞中被激活，并且还已知在NASH相关的脂质代谢、炎症和纤维化中发挥多种作用。然而，相对较少的研究强调了内皮衍生的Notch信号在NASH发展中的重要性。
肝窦的稳态在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中被破坏（图源自Hepatology）
众所周知，Notch信号传导是血管生成的关键调节剂。在肝脏中，内皮Notch信号传导对于预防肝血管畸形是必要的。Notch/RBP-J的条件性敲除导致LSEC稳态受损并干扰肝再生。内皮特异性Notch激活会加重CCl4诱导的肝纤维化并削弱肝再生。总的来说，这些发现表明内皮Notch信号传导对于维持LSEC稳态以及因此从肝损伤中恢复是必不可少的。
在这里，该研究发现LSEC体内平衡被破坏，内皮衍生的Notch信号在蛋氨酸-胆碱缺乏(MCD)饮食诱导的NASH小鼠中被重新激活。内皮Notch信号的强制激活以eNOS依赖性方式加重NASH，而RBP-J缺失或Notch信号的药理学抑制引起相反的效果。综合起来，这些发现突出了内皮特异性Notch抑制在NASH和NAFLD治疗中的治疗潜力。
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