EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor,表皮生长因子受体）突变是非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）中最常见的驱动基因，高达50%以上的东亚患者存在该突变[1]。EGFR抑制剂（EGFRTKI）治疗对EGFR突变的晚期NSCLC患者与化疗相比具有更好的疗效[2]。靶向治疗终究会发生耐药的，那么，EGFRTKI治疗耐药后出现BRAFVE，该怎么办？
年12月，SS女士带着一份近期的胸部CT找到我们。“右肺上叶肺癌并右肺不张，与末次复查对比肿块增大，右侧胸膜增厚、右侧胸腔积液，考虑疾病进展”CT报告如此描述（图1）。进一步问诊得知，SS女士早在年5医院确诊了晚期肺腺癌，胸膜转移，胸腔积液的基因检测提示EGFR19外显子缺失突变（19del）阳性。
图1：患者门诊就诊时当地CT提示肿瘤进展
尽管年FLAURA研究就已显示三代EGFRTKI奥希替尼比一代药物一线治疗有着更好的无疾病进展生存期（PFS），但彼时奥希替尼治疗费用高昂，而医保报销仅限于EGFR敏感突变晚期NSCLC耐药后发生TM突变的患者，因此当时医生建议SS女士一线治疗选择一代的吉非替尼。
如同多数EGFR19del的患者一样，SS女士在服用药物后症状很快改善，肺内肿瘤及胸腔积液也达到了部分缓解（PR）。1年后，她肿瘤进展（PD）了，外周血单基因检测（ddPCR法，dropletdigitalpolymrasechainreaction微滴式数字聚合酶链反应）提示EGFRTM突变，于是二线服用奥希替尼，肿瘤再次得到了控制。
年11月，SS女士出现咳嗽、咳痰、气促等症状逐渐加重，CT显示疾病进展。如同上次一样，她没有进行组织活检，而是抽取了外周血做基因检测，尽管这次做的是更为全面的多基因二代测序（NGS），但除EGFR19del外，并没有检测出其他基因突变。
研究表明，EGFR突变的NSCLC经过EGFRTKI治疗后的耐药机制十分复杂[1]，而再活检可以明确耐药机制，根据不同的耐药机制针对性治疗能够明显改善预后[3]。因此，我们建议她进行了肺组织再活检，基因检测发现了除EGFR19del外，还有BRAFVE突变（图2）。
图2：肺穿刺活检模式图、患者再活检病理报告及基因检测结果
明明是EGFR突变，为什么治疗后会出现BRAFVE突变？原来，RAF家族基因所在的MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）是EGFR驱动基因的一个重要的下游通路；BRAF激酶在这条信号通路中起关键作用，调控细胞的增殖、分化和存活。约3%的EGFR突变的NSCLC在奥希替尼治疗后会出现获得性BRAFVE的突变，引起MAPK信号通路异常介导EGFRTKI耐药[4]（图3、4）。
图3：二线奥希替尼治疗耐药机制[1]
二线奥希替尼治疗后耐药机制复杂获得性BRAFVE突变进展约3%；这一比例与一线奥希替尼治疗之后获得性BRAFVE突变比例大致相同。
图4：MAPK信号通路传导示意图[4]
图A示奥希替尼靶向EGFR突变敏感细胞通过MAPK通路引起细胞增殖减少、同时凋亡坏死；图B示RAF异常时EGFR突变细胞产生耐药性，同时靶向EGFR、RAF、MEK可阻断MAPK通路引起细胞增殖减少、同时凋亡坏死。
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