一项新研究描述了细胞修复受损溶酶体的通路，该发现将对正常衰老和与年龄相关的疾病产生重要影响。
匹兹堡大学医学中心9月7日消息
近日在《自然》（Nature）杂志上，匹兹堡大学（UniversityofPittsburgh，Pitt）的研究人员首次描述了细胞修复受损溶酶体的通路，溶酶体是通过回收细胞垃圾来延长细胞寿命的结构。这些发现是朝着理解和治疗由渗漏溶酶体驱动的与年龄相关的疾病迈出的重要一步。
研究于年9月7日发表在《Nature》（最新影响因子：69.）杂志上
“溶酶体损伤是衰老和许多疾病的标志，特别是阿尔茨海默病等神经退行性疾病，”主要作者、Pitt医学院细胞生物学助理教授、衰老研究所（AgingInstitute）成员JayXiaojunTan博士说，“我们的研究确定了一系列步骤，我们认为这些步骤是溶酶体修复的通用机制，我们将其命名为PITT通路，以向匹兹堡大学致敬。”衰老研究所由Pitt和匹兹堡大学医学中心（UniversityofPittsburghMedicalCenter，UPMC）合作成立。
JayXiaojunTan博士
作为细胞的循环系统，溶酶体含有有效的消化酶，可以降解分子废物。这些内容物被隔离，不会损坏细胞的其他部分，其作用类似于危险废物设施周围的链式围栏。尽管这个栅栏可能会发生断裂，但健康的细胞会迅速修复损伤。为了了解更多关于这一修复过程的信息，Tan与资深作者、衰老研究所所长、Pitt医学院杰出医学教授TorenFinkel合作。
TorenFinkel教授
首先，Tan实验性地破坏了实验室培养细胞中的溶酶体，然后测量了到达现场的蛋白质。他发现一种叫做PI4K2A的酶在几分钟内积累在受损的溶酶体上，并产生高水平的信号分子PtdIns4P。
“PtdIns4P就像一面红旗。它告诉细胞，‘嘿，我们这里有问题，’”Tan说，“然后这个警报系统会招募另一组称为ORP的蛋白质。”
Tan解释说，ORP蛋白就像系绳一样工作。蛋白质的一端与溶酶体上的PtdIns4P红旗结合，另一端与内质网结合，内质网是参与蛋白质和脂质合成的细胞结构。
荧光显微镜图像显示内质网网络(绿色)包裹在受损溶酶体周围(红色)。细胞核以蓝色显示
“内质网像毯子一样包裹着溶酶体，”Finkel补充道，“通常情况下，内质网和溶酶体几乎不会相互接触，但一旦溶酶体受损，我们发现它们拥抱在一起。”
通过这种拥抱，胆固醇和一种叫做磷脂酰丝氨酸的脂质被运送到溶酶体并帮助修补膜栅栏上的孔。
磷脂酰丝氨酸还激活一种称为ATG2的蛋白质，它的作用类似于将其他脂质转移到溶酶体的桥梁，这是新描述的PITT或磷酸肌醇引发的膜束缚和脂质转运通路中的最后膜修复步骤。
“这个系统的美妙之处在于，已知PITT通路的所有成分都存在，但不知道它们在这个序列中相互作用或用于溶酶体修复的功能，”Finkel说，“我相信这些发现将对正常衰老和与年龄相关的疾病产生许多影响。”
研究人员怀疑，在健康人中，溶酶体膜上的小破损会通过PITT通路迅速修复。但是，如果损伤过于广泛或修复通路受到损害（由于年龄或疾病），泄漏的溶酶体会积聚。在阿尔茨海默病中，受损溶酶体中tau原纤维的渗漏是疾病进展的关键步骤。
当Tan删除编码通路中第一个酶PI4K2A的基因时，他发现tau原纤维的扩散急剧增加，这表明PITT通路的缺陷可能导致阿尔茨海默病的进展。在未来的工作中，研究人员计划开发小鼠模型，以了解PITT通路是否可以保护小鼠免于患上阿尔茨海默病。
创立于年的匹兹堡大学
参考文献
Source：UniversityofPittsburgh
PITTpathway:Pittscientistsdiscoverhowcellsrepairlongevity-promoting‘recyclingsystem’
Reference：
Tan,J.X.,Finkel,T.Aphosphoinositidesignallingpathwaymediatesrapidlysosomalrepair.Nature().