运动与人类健康息息相关,强身健体可降低多种疾病的发病率及死亡率。尽管运动方面的流行病学研究,以及运动对慢性病的影响易于被生活方式等其他因素所干扰,但有效数据仍表明坚持运动可预防肿瘤的发生,坚持运动锻炼的人肿瘤发生率显著降低。
运动对肿瘤的治疗及预后也有显著影响,已证实运动可显著降低肿瘤的复发率。虽然具体机制尚不明确,但运动在调节激素水平、参与炎症反应及调控免疫应答中发挥着重要作用。
食管癌是我国最有代表性的肿瘤之一,全世界每年新发患者约50万例,一半以上在我国。食管癌的病因至今尚不完全明确,早期诊断困难,预后极差,虽然治疗手段不断更新,但中晚期患者5a生存率仍低于20％。
运动对免疫细胞的动员作用
研究显示,规律的中强度运动可显著降低20％~30％肿瘤的发生率,可能的原因有:运动可降低内脏脂肪,减少胃食管反流;运动可培养良好的生活习惯,减少吸烟和酗酒等不良嗜好;运动可调动机体免疫细胞,增强其对癌细胞的监视和杀伤功能。
基础研究
为了了解运动训练对肿瘤的抑制机制,研究采用小鼠皮下荷瘤模型作为对象,发现与对照组小鼠相比,运动训练组小鼠肿瘤中与免疫功能相关的通路被显著激活。
由于皮下荷瘤与肺转移模型的肿瘤组织中NK细胞均出现大量富集,于是采用裸鼠移植瘤模型来观察在T细胞和B细胞缺失的情况下,运动训练是否仍具有动员作用。
结果显示
运动训练对免疫细胞的动员作用并未发生改变。而在野生型C57BL/6皮下荷瘤小鼠模型中,当使用了anti-asialo单克隆抗体清除小鼠的NK细胞时,运动不再发挥免疫动员作用。表明在移植瘤模型中,NK细胞是动员机制中必不可少的一员。众所周知,NK细胞可以杀伤肿瘤细胞,所以运动对NK细胞的动员作用对抗肿瘤免疫反应至关重要。
运动相关免疫动员机制
运动时,人体内会发生一系列生理性改变,且与运动强度与持续时间密切相关。当需氧量增加时,心输出量也会增加,并且血流状态也会发生巨大的改变。代谢率增加,葡萄糖的消耗增加,肌细胞内厌氧代谢产生的乳酸水平也随之增加。内分泌系统在调节休息状态或运动状态下的生理反应中发挥着重要的作用。
NK细胞是运动早期变化最灵敏的免疫细胞,在运动最初几分钟时就会增加。NK细胞的特点是不需要提前动员就能杀死靶细胞,并且它们主要是清除一些被病毒感染的、处于应激状态的或发生形态改变的细胞。
白细胞IL-6是一个促炎因子。但是在阻断了TNF-α和IL-1时,它会产生抗炎作用,并且可激活免疫抑制因子IL-10。
因为胸腺来源的NK细胞选择性地表达IL-6α受体,所以IL-6可增强NK细胞的动员效果。而包括食管癌细胞在内的许多肿瘤细胞通常高表达IL-6,因此,可诱导表达IL-6α受体的NK细胞归巢。
临床应用
由于运动可以动员人体的NK细胞,而NK细胞可以有效地杀伤肿瘤细胞,因此运动可以有效地辅助肿瘤治疗。
Moore等汇总了12个潜在人群的运动锻炼调查问卷与26种肿瘤的发病率,发现业余时间进行运动锻炼可以显著降低包括食管癌、肝癌、肺癌、肾癌、结肠癌、乳腺癌、白血病及骨髓瘤等在内的多种肿瘤的发病率。
此外,患者肿瘤组织中免疫细胞的浸润可以通过运动前后的连续活检来观察。关于免疫细胞浸润肿瘤的深入研究为免疫治疗提供了新思路,并为联合治疗提供了新策略。
研究发现：长期坚持运动的人比不运动者患癌率少90%；而且坚持运动的患癌者死亡率也比不运动的小得多。
运动相关免疫动员与食管癌免疫治疗
由于运动可引起免疫细胞动员及肿瘤浸润,所以会有效地辅助肿瘤免疫治疗。
临床资料显示,肿瘤部位免疫细胞浸润丰富的食管癌患者,治疗效果会显著增强。因此,免疫细胞浸润较少或缺失的肿瘤成为当前研究热点。当肿瘤部位出现大量抗肿瘤免疫细胞如T细胞、NK细胞、树突细胞等浸润时,“冷肿瘤”就可以转化为“热肿瘤”。因此,在接受PD1免疫治疗之前进行运动锻炼,可以使病人肿瘤组织中富集大量免疫细胞,从而增强临床治疗的效果。
展望
目前,肿瘤的免疫治疗已在包含食管癌在内的多种肿瘤中得到临床验证,甚至对很多晚期患者,效果仍很显著。
众所周知,运动锻炼在各个方面都有益于健康,且运动有利于食管癌患者的免疫治疗,可增强和改善免疫治疗的效果。更重要的是,坚持体育运动是一种健康的生活方式,有利于直接延缓或抑制食管癌的发生发展。