白细胞介素(IL-4)是一个为人熟知的细胞因子。从它被发现开始,它就与CD4阳性的Th细胞、以及脾脏、淋巴结滤泡T细胞的活化紧密地联合在了一起。同时,它也参与了B细胞的活化、抗体的生成、MHC分子及FC受体的表达。总的来说,它是介导2型免疫反应的重要细胞因子,在多种免疫细胞的功能调节上起着重要的作用。
IL-4一般特性
白细胞介素4(IL-4)是主要由活化的T淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞产生的一种多效性细胞因子。年Howard发现T细胞培养上清中有一种促进B细胞增殖的因子,起初命名为B细胞生长因子1,也称为B细胞刺激因子1、T细胞生长因子2。年基因克隆成功,国际统一命名IL-4。
人IL-4cDNA序列有个氨基酸残基前体蛋白,成熟IL-4由24个氨基酸残基的信号肽裂解产生,基因定位于第5号染色体,与IL-3、IL-5、IL-13和GM-CSF的基因临近。在氨基酸序列水平上,成熟的人IL-4与小鼠IL-4约50%相同,但人、鼠IL-4生物学作用上没有交叉反应。人IL-4约有30%的氨基酸序列与人IL-13相同,这两种细胞因子有部分重叠的生物学活性。
IL-4生物学功能
IL-4活化细胞毒性T细胞,它被认为是典型的由TH2细胞产生的细胞因子,对T、B淋巴细胞的发育以及驱动体液免疫反应和抗体产生都是十分重要的。IL-4对B细胞、T细胞、肥大细胞、巨噬细胞和造血细胞都有免疫调节作用。
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IL-4在不同免疫细胞中的主要生物功能
1、B细胞:促进SAC或抗IgM预先刺激B细胞的增殖,这一生物学功能已被用来作为检测IL-4的生物学活性。IL-4促进B细胞MHCⅡ类抗原、FcεRⅡ/CD23和CD40的表达,并增强B细胞提呈抗原能力,使免疫系统对小量抗原刺激发生免疫应答。增加FcεRⅡ/CD23(IgEFc段低亲和力受体)的表达,并释放可溶性CD23(sCD23)/IgE结合因子(IgE-BF),与mIgE阳性细胞结合并诱导其分化,可能与促进B细胞IgE的产生有关。
IL-4提高LPS刺激小鼠B细胞IgG1、IgE产生水平分别为8~10倍和10~倍,但对IgG3分泌降低6~10倍,IgG2a、IgG2b和IgM有不同程度下降,对IgA产生无明显影响。IL-4增强IgG1和IgE水平的机理可能是:①使选择性刺激定向产生IgG1或IgE的B细胞的增殖和分化;②增加特异的重链稳定区(CH)Ig类的转换使Sμ-Sγ1结合,促进IgG1合成和分泌。
IFN-γ对IL-4上述生物学功能有明显抑制作用。而IL-4则可抑制IFN-γmRNA的转录和抑制IFN-γ诱导B细胞产生IgG2a。寄生虫感染时血清IgG1和IgE水平升高。此外,IL-4还可促进休止期B细胞的早期活化,从G0期进入G1期,细胞体积增大,并表达CD25。
2、T细胞:IL-4是T细胞自身分泌的生长因子,高剂量IL-4能诱导CD4-CD8+、CD4+CD8-或CD4-CD8-胸腺细胞的增殖。IL-4增强PHA刺激T细胞释放GM-CSF和G-CSF。对人的杀伤细胞则有时表现为负调节作用,如在人MLC中IL-4选择性地促进Th增殖,同时伴有CTL、NK和LAK功能的降低。此外IL-4还能抑制IL-2所诱导的NK白血病细胞LAK活性。IL-4还可刺激CD3阴性NK细胞克隆的生长。
3、刺激肥大细胞增殖,并与IL-3有协同作用,尤其对于粘膜和结缔组织型肥大细胞体外生长是必需的。
4、促进巨噬细胞提呈抗原和杀伤肿瘤细胞,可能与调节MHCⅡ类抗原和FcR表达有关。IL-4与GM-CSF、IL-3和LPS有协同作用。IL-4可诱导外周血单核细胞分泌G-CSF和M-CSF,增强中性粒细胞介导的吞噬、杀伤活性和ADCC作用。
5、协同CSF刺激造血细胞的增殖,与G-CSF协同增强粒细胞集落形成,协同红细胞生成素(EPO)增强BFU-E的形成。
IL-4受体
IL-4的受体称为IL-4Rα。该受体存在于全身3种不同的复合物中。1型受体由具有共同γ链的IL-4Rα亚基组成,并特异性结合IL-4。2型受体由与另一种称为IL-13Rα1的亚基结合的IL-4Rα亚基组成。这些2型受体具有结合IL-4和IL-13(两种具有密切相关的生物学功能的细胞因子)的能力。
IL-4和IL-13的受体系统
IL-4结合由IL-4Rα和普通细胞因子受体γ链(γc)组成的I型受体。IL-4和IL-13都结合II型受体复合物,其由IL-4Rα和IL-13Rα1组成。IL-13还以比IL-13Rα1高的亲和力结合IL-13Rα2。辅助受体链(例如γc,IL-13Rα1)在不同的特定细胞类型上表达。这些细胞因子IL-4和IL-13与它们各自的受体复合物的结合导致蛋白激酶JAK1或JAK3或Tyk2的活化,并随后使转录因子STAT6磷酸化。磷酸化的STAT6会二聚化并转运至细胞核,以激活IL-4-和IL-13诱导的基因转录(例如骨膜素)。