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’原文题目：CopperinducescelldeathbytargetinglipoylatedTCAcycleproteins通信做家：TODDR.?GOLUB第一单元：哈佛大学和麻省理工学院布罗德探索所DOI:10./science.abf细胞殒命是一个必不成少的、过程微调的历程，关于去除受损和过剩的细胞相当首要。曾经肯定了多种形状的程序性和非程序性细胞殒命，包罗细胞凋亡、铁殒命和坏死性凋亡。铜做为必须酶的扶助因子的须要已在周全动物界获得认同，从细菌到人体细胞。但是，过程跨浓度梯度起影响的积极稳态机制将细胞内铜浓度坚持在稀奇低的程度，以避免对细胞无益的游离细胞内铜的积聚。纵然其余必须金属（如铁）的*性机制曾经设立，但铜引诱的细胞*性机制仍不懂得。茨维特科夫等人。探索了反常铜离子抬高能否或许使细胞对夙昔未知的殒命道路敏锐（拜见Kahlson和Dixon的意见）。过程实行CRISPR/Cas9挑选，肯定了几个能够避免铜引诱的细胞杀伤的基因。探索人员行使转基因细胞和铜过载疾病的小鼠模子汇报说，过多的铜会增进脂酰化卵白质的会萃，并将线粒体代谢与铜依赖性殒命接洽起来。图1：铜离子载体引诱的细胞殒命黑白凋亡、非铁殒命和非坏死性凋亡。铜是一把双刃剑：它是周全动物界酶的扶助因子，但纵然是适度的细胞内浓度也或许有*，致使细胞殒命。铜稳态的遗传变异致使危及性命的疾病，以及铜离子载体和铜螯合剂，已被意见做为抗癌剂。但是，铜过载致使细胞殒命的机制不断不懂得。探索人员曾经证实铜*性的产朝气制不同于整个其余已知的调治细胞殒命机制，包罗细胞凋亡、铁殒命、焦亡和坏死性凋亡。是以，该探索团队意见将这类夙昔未表征的细胞殒命机制称为铜下垂。图2：线粒体呼吸调治铜离子载体引诱的细胞殒命。该探索讲明，铜引诱的细胞殒命是由一种新奇的机制介导的：卵白质脂酰化。值得留心的是，已知很少见哺乳动物卵白质被脂酰化，这些卵白质召集在TCA轮回中，个中酶促机能须要脂酰化。探索人员的探索注释了线粒体代谢和对铜介导的细胞殒命的敏锐性之间的相干：呼吸、TCA轮回伶俐的细胞增多了脂酰化TCA酶（稀奇是PDH复合物）的程度，而且脂酰部份做为直接铜粘合剂，致使脂酰化卵白质会萃，含Fe-S簇的卵白质丧失，并引诱HSP70，反响急性卵白*性应激。在此描写的人类癌细胞中铜引诱的*性目的（脂酰化和Fe-S簇卵白）在从细菌到人类的退化上是保守的，这讲明铜引诱的细胞殒命也或许被自然存在铜离子载体的微生物行使合成并呈现出抗菌活性。图6：化学和遗传引诱的铜依赖性细胞殒命的配合机制。在铜稳态遗传性疾病（威尔逊病和门克病）的状况下，铜螯合是一种有用的医治。但是，在癌症中，铜*性的行使不太胜利。铜离子载体，包罗elesclomol，曾经在临床实验中停止了测试，但这类测试的产生既没有益用合适患者全体的生物标识物，也没有相识药物的影响机制。依来昔洛尔医治黑色素瘤患者的3期毗连临床实验讲明，在这一未经抉择的人群中缺少疗效，但对血浆乳酸脱氢酶(LDH)程度低的患者的过后解析显示抗肿瘤活性的左证。低LDH反响了细胞对线粒体代谢的更高依赖性（与糖酵解相悖），这与探索人员的发觉一致，即履历线粒体呼吸的细胞对铜离子载体稀奇敏锐，而且这类敏锐性能够过程它们高程度的脂酰化TCA酶来注释。其余还窥察到FDX1和脂酰化卵白的丰采在多种人类肿瘤中高度干系，而且具备高程度脂酰化卵白的细胞系对铜引诱的细胞殒命敏锐，这讲明铜离子载体医治应针对具备云云的代谢特性。是以，应试虑行使生物标识物启动的办法停止铜离子载体的将光临床实验。原文链接：