细胞表面表达的程序性死亡配体1（PDL1）与免疫细胞程序性死亡受体1（PD1）相互作用以逃逸抗肿瘤免疫的机制推动了阻断这些细胞外相互作用的抗体的开发。最近发现的癌细胞内PDL1信号拓展了对病理性肿瘤PDL1信号的理解，包括控制肿瘤生长、干性、免疫效应、DNA损伤反应和基因表达调控。而这些影响是独立于PD1的。本文旨在介绍癌细胞内PDL1信号的研究历史和最新进展，信号控制机制和重要的免疫病理学影响，包括使癌细胞产生对细胞*素、靶向小分子和免疫疗法的抗性。癌细胞内PDL1信号通路被认为是新的药物靶点，并且还有发展成能反映免疫治疗效果的生物标志物的潜力。本文也会对癌细胞内PD1信号、非癌细胞内PDL1信号以及可溶性和囊泡结合性PDL1和其亚型进行简单叙述。
介绍
程序性死亡配体1（PDL1；也被称为CD和B7-H1）是一种免疫检查点分子，在年被科学家发现会在心脏、胎盘、肺和骨骼肌组织中表达并调节T细胞增殖和IL-10分泌。不久之后，研究人员发现癌细胞上也会表达PDL1，并且PDL1与T细胞上程序性死亡受体1（PD1）的相互作用会诱导T细胞凋亡以使癌细胞逃逸抗肿瘤免疫。阻断PDL1或PD1的抗体可提高小鼠癌症模型和人类的抗肿瘤免疫力并延长生存期。
包括这些抗体在内的免疫检查点阻断剂（ICB）以及阻断CTLA4免疫检查点的抗体现已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于癌症免疫疗法。抗PDL1或抗PD1抗体的主要抗癌机制被认为是阻止细胞表面PDL1对PD1+抗肿瘤T细胞的抑制作用，从而恢复机体的抗肿瘤免疫功能。尽管确实有一些癌症患者从ICB获得了较好的疗效，但ICB对大多数患者其实没有治疗效果，并且缺乏能够有效反应抗PDL1或抗PD1治疗效果的生物标志物，这说明存在替代或额外的PDL1相关的免疫病理和耐药机制。在癌症或非癌症细胞表面表达的PDL1会与免疫细胞表面的PD1相互作用，被激活的PD1下游信号不断传导最终逃逸抗肿瘤免疫。PDL1反向信号是指PD1与癌细胞表面PDL1结合并诱导癌细胞内PDL1信号通路的展开。
经典PD1-PDL1信号通路的定义是由肿瘤细胞表面PDL1诱导，免疫细胞PD1被其激活进而促使免疫细胞内部相应的信号传导（框1）。而癌细胞内PDL1信号通路，即由表面、细胞溶质或核PDL1诱导的细胞功能变化，可能是免疫致病性的，但与此相关的研究却很少。不过细胞内PDL1信号的转导也可能与PD1无关，而是源自特定亚细胞位置（例如细胞质和细胞核）的PDL1，这些PDL1通常借助翻译后修饰引导到特定细胞位置。除此以外，PDL1信号传导可源自分泌的、囊泡或外泌体PDL1或非基质细胞或血小板，而抗表面PDL1抗体也会影响肿瘤内PDL1信号。表1则重点