年6月18日，华尔街日报援引知情人士消息称，默沙东正考虑收购ADC领*公司Seagen。受此消息影响，Seagen盘中股价最大涨幅一度超过18％。截至收盘，该公司大涨12.7％，市值回到亿美元以上。
早在年9月，默沙东引进Seagen的LIV-1ADC新药LadiratuzumabVedotin，同时对Seagen进行10亿美元的股权投资。
LadiratuzumabVedotin：也被称为SGN-LIV1A和anti-LIV-1ADC，是一种人源化抗体，使用Seagen专有的抗体药物偶联(ADC)技术靶向LIV-1。在LIV-1阳性肿瘤细胞给药和内化后，ladiratuzumabvedotin经过酶切释放MMAE到细胞质中。
LIV-1
LIV-1分子别名SLC39A6,ZIP6,ZinctransporterZIP6。它属于锌转运蛋白SLC39A家族（又称ZIP家族）。LIV-1(ZIP6)在年首次被描述为雌激素调节基因。LIV-1与ZIP家族的其他成员一起，负责将细胞外或细胞器内的锌转运到细胞质。通过控制细胞质中锌浓度，LIV-1在细胞生长，胚胎发育中发挥重要作用。同时它也可通过促进上皮-间质细胞转化（EMT）来促进肿瘤的转移。
LIV-1的结构：SLC39A6蛋白属于LIV-1亚家族。该亚家族是由8个高度保守的跨膜结构域蛋白组成的，氨基和羧基端位于细胞质外。
该亚家族的共同特征：
1.位于跨膜结构域III和IV之间的长环区域。这个区域被称为可变区域，因为它的长度和序列在家族成员中几乎没有保守性。
2.III和IV之间的可变区域的一个特征是存在许多组氨酸残基，这是ZIP蛋白所共有的。它是一个潜在的金属结合域，它在许多ZIP蛋白中的保守性表明它在金属离子运输或调控中起作用。
3.ZIP蛋白中最大程度的保守性发现在跨膜结构域IV-VIII。
LIV-1结构数据来源：Gaither,L.A.,Eide,D.J.Eukaryoticzinctransportersandtheirregulation.Biometals14,–().
LIV-1的表达：ZIP6最早作为雌激素调节基因被发现存在于淋巴结累及的乳腺癌中。此外，LIV-1也在黑色素瘤、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌和宫颈癌中表达。LIV-1在多种肿瘤细胞中高表达而在正常组织有限表达，使得它成为一个有效的肿瘤治疗的靶点。
LIV-1作用机制
正如前面所提到的，作为锌离子转运体，LIV-1在正常细胞生长发育以及肿瘤的转移中发挥重要作用，LIV-1功能的实现依赖于细胞质中的锌离子。
锌在细胞生存过程中起着至关重要的作用，包括信号转导、基因表达、减数分裂、免疫功能、凋亡控制和细胞周期进程。锌在细胞内稳态的控制主要依赖于转运蛋白ZIP家族和ZnT家族的共同调控。ZnT家族，能有效地降低了细胞质中锌的浓度。该家族在锌从细胞质流出细胞，以及锌从细胞质转到细胞器中发挥作用。
LIV-1与细胞分裂：ZIP6通过在细胞膜上形成的ZIP6/ZIP10异聚体将锌离子转运进入细胞内，从而触发有丝分裂，锌是细胞分裂所必需的。当锌内流进入细胞质的通道ZIP6/ZIP10异聚体被特异性抗体阻断时，有丝分裂被阻断。具体过程如下图：
锌触发有丝分裂的原理图（数据来源：NimmanonT,ZiliottoS,OgleO,BurtA,GeeJMW,AndrewsGK,KilleP,HogstrandC,MaretW,TaylorKM.TheZIP6/ZIP10heteromerisessentialforthezinc-mediatedtriggerofmitosis.CellMolLifeSci.Feb;78(4):-.doi:10./s---6.EpubAug14.PMID:;PMCID:PMC.）
由STAT3诱导表达的ZIP6位于内质网膜上，在那里它与ZIP10形成异聚体。合适的刺激使ZIP6N端断裂并移位到质膜上。定位于质膜上的ZIP6/ZIP10异聚体导致细胞圆形，锌进入细胞。锌离子改变了STAT3的磷酸化状态，将pYSTAT3转化为pSSTAT3，并与ZIP6/ZIP10结合形成异聚体。pS38Stathmin结合pSSTAT3作为ZIP6/ZIP10复合体的一部分，驱动微管重组（微管重组是有丝分裂所需的），激活pS10HistoneH3，导致染色体凝聚。在有丝分裂结束时，STAT3的C端被切割，去除Ser，Tyr磷酸化并恢复STAT3的转录活性。
LIV-1与肿瘤细胞迁移：EMT是胚胎发育、组织重塑以及损伤修复等正常生理活动中必不可少的过程，也是原肠形成和癌症转移过程中的一个基本事件，它使单个细胞失去其细胞粘附，导致细胞圆绕和分离，因此可促进肿瘤的转移。
ZIP6在上皮-间充质转化(EMT)中具有重要促进作用，为预测临床肿瘤扩散提供了一个新的靶点，并提示了一种依赖于ZIP6的肿瘤转移机制。ZIP6促进EMT涉及转录因子STAT3和Snail。其主要信号通路如下：
管腔上皮乳腺癌细胞中ZIP6/zip10介导的信号通路
数据来源：BafaroE,LiuY,XuY,DempskiRE.Theemergingroleofzinctransportersincellularhomeostasisandcancer.SignalTransductTargetTher.;2:–.doi:10./sigtrans..29.EpubJul28.PMID:;PMCID:PMC.
锌转运蛋白ZIP6由STAT3转录诱导的，表达于ER膜上。并通过N端断裂激活，ZIP6转位到质膜。ZIP10可能经历同样的翻译后处理，导致质膜定位。
在质膜上，ZIP6和ZIP10以同质和异质的形式存在并介导锌内流进入细胞质。
导致糖原合成酶激酶3β(GSK3β)通过磷酸化而失活，或直接或间接通过Akt的激活(磷酸化)。
内流进入的锌会直接使GSK-3β(糖原合酶激酶3β)因磷酸化失活，或间接地通过Akt使GSK-3β失活。失活的GSK-3β无法磷酸化Snail转录因子，导致Snail滞留在核内。Snail是E-钙粘蛋白（E-Cadherin）的转录抑制因子，它通过抑制E-cadherin的表达和促进间充质性状基因(如vimentin)的表达在EMT中发挥重要作用，导致细胞粘附性丧失，促进细胞的迁移。因此ZIP6在肿瘤细胞中的高表达促进了肿瘤细胞的转移。
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