近年来，多个ADC药物获批，难治性癌症取得了一系列突破，将ADC药物重又推向新的研发高潮，潜在ADC重磅药物与靶点不断涌现。年9月14日，默沙东与SeattleGenetics达成合作协议，双方将共同推进靶向LIV-1的ADC药物ladiratuzumabvedotin（SGN-LIV1A）的开发，并将平分Ladiratuzumabvedotin后续的商业权益。Ladiratuzumabvedotin是由一种抗LIV-1抗体通过可裂解的连接物连接到微管蛋白破坏剂（MMAE）组成的抗体偶联药物。被开发用于治疗复发性或转移性宫颈癌及其他LIV-1阳性适应症，目前处于II期临床阶段，预计将于年完成临床验证，有望成为下一个ADC明星药物，开启了LIV-1药物研发热潮！
图1Ladiratuzumabvedotin适应症（数据来源：药渡）
LIV-1参与细胞组织锌离子转运
锌(Zn)离子涉及到生命的许多方面，包括DNA复制、转录、蛋白质合成、细胞增殖、细胞凋亡和信号传导等重要方面。细胞内的锌水平受到特定的锌转运蛋白的严格调控。目前已知哺乳动物有两个互补的锌转运蛋白家族（SLC39A和SLC30A）直接参与细胞内锌离子的稳态代谢。SLC39A家族已被证明可促进细胞外或细胞器内的锌离子转运到细胞质，SLC30A家族（ZnT家族）与SLC39A家族功能相反，多个家族成员可协助锌离子从细胞质内流出到细胞外或流进到细胞器内。
LIV-1（也称为SLC39A6或ZIP6）属于锌转运蛋白SLC39A家族，SLC39A（ZIP）家族包含14个家族成员，分为4个亚家族：ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。所有的SLC39A转运蛋白都有5到8个跨膜结构域，具有转运锌离子的功能。
图2锌转运蛋白的两个互补家族转移锌示意图
近年来的研究发现，LIV-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌和肝癌等多种肿瘤细胞中高表达而在正常组织有限表达，从而成为ADC治疗的有希望的候选者并且很有可能成为某些癌症的预后及检测指标。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，与正常的乳腺组织相比，锌离子在乳腺肿瘤细胞中有较高富集，LIV-1是乳腺癌细胞中发现的第一个可受雌激素诱导表达的锌离子转运蛋白，所以它被认为与乳腺癌的发生和发展密切相关。
除了乳腺癌，近年来的研究结果显示LIV-1还可能与其他癌症（前列腺癌、胰腺癌等）的发生发展有一定联系。其中胰腺癌是一种恶性程度较高的消化系统肿瘤，并且极易发生转移，LIV-1在胰腺癌组织中的表达明显高与正常的胰腺组织。
LIV-1在肿瘤中可能参与的调节机制
EMT（上皮-间质细胞转化）是胚胎发育、组织重塑以及损伤修复等正常生理活动中必不可少的过程，同时对肿瘤的转移也起到关键作用。LIV-1发挥双重作用，既通过其作为锌转运蛋白的功能在细胞生长中发挥作用，又通过与基质金属蛋白酶的结合而在乳腺癌的转移中发挥作用。
肿瘤细胞中的锌离子浓度较正常组织明显上升。在许多肿瘤细胞中，STAT3更多的被激活，促使LIV-1的表达量相应的提高。有研究发现，ZIP6/ZIP10异聚体将锌转运至胞内导致pSSTAT3转化为pSSTAT3，触发有丝分裂，从而促进肿瘤细胞EMT过程的发生，表明LIV-1在胚胎发育及肿瘤发展过程中可能起到重要的桥梁作用。
图3锌触发有丝分裂的示意图
ZIP6（LIV-1）和ZIP10（SLC39A10），具有43.5％的序列同源性，是SLC39A家族中两个紧密的同源物，它们位于SLC39A家族进化树的同一进化枝上，并且都独立地与癌症有关。当ZIP6和ZIP10被特异性抗体阻断时，可以明显的降低细胞的有丝分裂，这一发现说明LIV-1在有丝分裂过程中的特殊重要性，同时为治疗许多增生性疾病（如癌症）提供了新的治疗机会。
图4ZIP6和ZIP10抗体可显著减少G2/M细胞
有研究表明，LIV-1的过表达会显著降低细胞间的黏连，从而导致癌细胞的转移，所以，LIV-1与疾病的更具侵略性有关。
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ImmobilizedHumanLIV-1,FcTag(Cat.No.LV1-H)at1μg/mL(μL/well)canbindAnti-LIV-1antibody,HumanIgG1withalinearrangeof0.3-5ng/mL(QCtested).
ImmobilizedHumanLIV-1，HisTag(Cat.No.LV1-H)at1μg/mL(μL/well)canbindAnti-LIV-1antibody，HumanIgG1withalinearrangeof0.2-2ng/mL(QCtested).
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